导致疾病的细菌对抗生素产生耐药性，这通常归因于人类和牲畜对抗生素的过度使用。但研究人员已经将目光投向了耐药性的另一个潜在驱动因素：抗抑郁药。通过研究在实验室中培养的细菌，一个团队现在追踪了抗抑郁药如何引发耐药性。
“即使在暴露几天后，细菌也会产生耐药性，不仅对抗一种抗生素，而是对抗多种抗生素，”资深作者郭建华说，他在布里斯班昆士兰大学澳大利亚水与环境生物技术中心工作。他说，这既有趣又令人担忧。
在全球范围内，抗生素耐药性是一个重大的公共卫生威胁。据估计，2019年有120万人直接死于抗生素耐药性，而且这个数字预计还会攀升。
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早期线索
郭在2014年开始对非抗生素药物对抗生素耐药性的可能贡献产生兴趣，此前他的实验室的工作发现，与抗生素使用量更高的医院废水样本相比，生活污水样本中循环的抗生素耐药基因更多。
郭的研究小组和其他团队还观察到，抗抑郁药——世界上处方最广泛的药物之一——会杀死或抑制某些细菌的生长。郭解释说，它们会引发“SOS反应”，触发细胞防御机制，反过来，使细菌更好地在随后的抗生素治疗中存活下来。
在2018年的一篇论文中，该小组报告说，大肠杆菌在暴露于氟西汀（通常以百忧解出售）后，对多种抗生素产生了耐药性。最新的研究检查了其他5种抗抑郁药和来自6类此类药物的13种抗生素，并调查了大肠杆菌中耐药性的发展过程。
在富氧实验室条件下生长的细菌中，抗抑郁药导致细胞产生活性氧：激活微生物防御机制的毒性分子。最突出的是，这激活了细菌的外排泵系统，这是一种通用的排出系统，许多细菌用它来消除各种分子，包括抗生素。这可能解释了细菌如何在没有特定耐药基因的情况下抵抗抗生素。
但是，大肠杆菌暴露于抗抑郁药也导致微生物的突变率增加，以及随之而来的各种耐药基因的选择。然而，在厌氧条件下生长的细菌中，活性氧水平要低得多，抗生素耐药性的发展也慢得多。
此外，至少有一种抗抑郁药，舍曲林，促进了细菌细胞之间基因的转移，这个过程可以加速耐药性在种群中的传播。这种转移可能发生在不同类型的细菌之间，允许耐药性在物种之间跳跃——包括从无害细菌到致病细菌。
日益增长的认识
英国剑桥大学研究微生物组-化学物质相互作用的基兰·帕蒂尔说，在过去五年中，人们越来越意识到，许多针对人类细胞的非抗生素药物也会影响细菌并促成抗生素耐药性。“这项研究的优势在于其机制细节，”帕蒂尔说。
德国蒂宾根大学的丽莎·迈尔研究药物与微生物组之间的相互作用，她说，为了理解抗抑郁药如何驱动抗生素耐药性，研究人员需要确定药物在细菌中靶向的分子，并评估药物对更广泛的临床相关细菌物种的影响。在2018年，迈尔和她的同事调查了835种非靶向微生物的药物，发现其中24%抑制了至少一种人类肠道细菌菌株的生长。
帕蒂尔和迈尔表示，重要的是收集证据来评估抗抑郁药对耐药性的实际影响，例如抗抑郁药是否正在驱动抗生素耐药细菌（特别是致病细菌）在人、动物或环境中的积累。
尽管在废水中发现了大量的抗抑郁药，但报告的水平往往低于郭的研究小组在大肠杆菌中观察到显著效果的浓度。但是，在这项研究中产生强烈影响的某些抗抑郁药的浓度预计将在服用这些药物的人的大肠中达到。
后续研究
迈尔说，现在有几项研究将抗抑郁药和其他非抗生素药物与细菌的变化联系起来，并且初步研究已经给出了关于这些药物如何影响服用它们的人的微生物组的“初步提示”。
但是，在健康的人类中，大肠杆菌主要存在于大肠中，那里的条件是厌氧的，这意味着论文中描述的过程可能不会以相同的速度发生在人体内，迈尔说。帕蒂尔说，未来的研究应该使用模拟抗抑郁药可能作用的部位的细菌生长条件。
郭说，他的实验室现在正在研究服用抗抑郁药的小鼠的微生物组。早期的、未发表的数据表明，这些药物可以改变动物的肠道菌群并促进基因转移。
但郭和迈尔告诫人们不要根据这项研究停止服用抗抑郁药。“如果你患有抑郁症，那需要以最好的方式治疗。然后，细菌是第二位的，”迈尔说。
郭说，研究人员和制药公司需要量化非抗生素药物对抗生素耐药性的贡献。“非抗生素药物是我们不应忽视的一个重大担忧，”他说。
本文经许可转载，最初于2023年1月24日首次发表。