数百万人即将获得一种针对耐药结核病（TB）的救命药物。几周前，经过多年的默默和公开施压，制药巨头强生公司（J&J）为几种低收入和中等收入国家开放了其专利结核病药物贝达喹啉的廉价仿制药版本的大门。新的仿制药每月可能只需 8 美元。
这项安排是在 7 月中旬宣布的，此前不久，年轻成人小说家兼 YouTube 明星约翰·格林（John Green）——他的频道与他的兄弟汉克·格林（Hank Green）共同主持，拥有 370 万订阅者——发起了一场在线活动，要求强生公司对其专利“常青化”行为负责，这是一种维持高价的方式。几天之内，强生公司的仿制药协议被公开。但尽管许多人猜测在线活动发挥了决定性作用，但深入参与谈判的人士表示，这主要是数月默默施压的结果，而不是高调的社交媒体举措。
强生公司贝达喹啉的全球专利于 7 月 18 日到期，但该公司继续控制着许多低收入国家（结核病病例绝大多数发生在这些国家）的药物获取途径。该公司通过次级专利来行使这种控制权：对药物配方的细微调整，公司可以为这些调整申请专利，并用以延长——或常青化——垄断地位。在这些专利的保护下，贝达喹啉每月至少花费 45 美元。但 7 月的协议授予非营利组织“停止结核病伙伴关系”许可，这将使其全球药品采购机制（GDF）能够为 44 个国家采购和供应廉价仿制药版本。
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这项协议是同类首个。“你怎么强调它的重要性和历史意义都不为过，”停止结核病伙伴关系执行主任卢西卡·迪蒂乌说。虽然公司有时会与少数几家通用供应商谈判许可，但一家大型制药公司与像 GDF 这样的非营利性全球供应商合作是前所未有的。7 月下旬，GDF 呼吁仿制药制造商竞标供应贝达喹啉。
强生公司和 GDF 的协议是多年来扩大最有效结核病药物之一的获取途径的运动的成果，结核病是世界上最致命的传染病，2021 年感染了 1060 万人，导致 160 万人死亡。“如果你了解像强生公司这样的大型制药公司，你就会知道你不可能在一周内让他们坐到谈判桌旁并达成这种协议，”GDF 首席执行官布伦达·瓦宁说。她说，GDF 和强生公司在 1 月份达成了口头协议，强生公司在 6 月提供了许可，而使用该许可的实际流程于 7 月 15 日最终确定。
不过，一些结核病倡议者认为，新的 GDF 安排只是一次有限的胜利。他们指出，强生公司仍将控制药物获取途径，并能够在乌克兰和南非等协议排除的国家收取更高的价格。尽管如此，专家表示，这项协议和公众宣传活动可以为制药公司和公共卫生倡议者之间的未来合作树立重要的榜样。
一种至关重要的药物
在 2012 年贝达喹啉问世之前，大多数结核病治疗方法都具有毒副作用，并且无法治疗耐药菌株。富梅扎·蒂西勒是一位 33 岁的结核病倡议者，居住在南非开普敦，她在 2010 年被诊断出患有多重耐药性结核病，经历了数月的繁琐治疗方案。蒂西勒最终因每天注射卡那霉素（一种较老的结核病药物）而失去听力。“要么死，要么聋，我别无选择，”她说。
作为四十多年来第一种新的结核病药物，贝达喹啉因其卓越的有效性和安全性而迅速成为结核病治疗的支柱。但这种药物也很昂贵：一个疗程六个月的贝达喹啉最初在低收入国家的售价为 900 美元，尽管强生公司最终在 2020 年将价格降至 340 美元。
即使是这个价格，对于许多低收入国家的公共卫生机构来说仍然是难以承受的，这些机构通常选择购买较少的贝达喹啉疗程，而使用更便宜但毒性更大的旧结核病药物。“我们有药物可以治愈结核病患者，但由于价格高昂，许多人无法获得治疗，”蒂西勒说。“当人们不必再像我一样被迫做出同样的选择——要么死，要么聋，要么经历其他可怕的副作用——这种想法让我感到非常悲伤和沮丧。应该患者至上，利润其次。”
尽管贝达喹啉的主要专利于 7 月 18 日到期，但强生公司在 GDF 供应的 44 个国家拥有多项次级专利。这些保护措施大多延长至 2027 年。这将阻止贝达喹啉到达这些国家的一些人手中，而每年四分之三的结核病病例发生在这些国家。强生公司为其次级专利辩护，理由是其获得的利润对于开发创新药物以根除结核病等疾病至关重要。与此形成对比的是，“仿制药制造商……通常不会将利润再投资于新药的开发，”强生公司在给医疗新闻服务 MedPage Today 的一份声明中表示。
一些结核病倡议者并不认同该公司的说法。“我一点也不相信，”专门研究结核病和艾滋病药物的知识产权专家莱内特·凯内伊勒·马博特说。马博特指出，强生公司提供的资金不到开发和销售贝达喹啉所需资金的一半，而公共部门的投资贡献了约 4.55 亿美元至 7.47 亿美元。“当你意识到贝达喹啉实际上是一种全球公共产品时，研发论点就不攻自破了，”她补充道。
日益增长的压力
争取全球获取贝达喹啉的运动已经持续了十多年。瓦宁说，GDF 和强生公司已经合作多年，采购和分发结核病药物，包括贝达喹啉。“在那段时间里，我们非常清楚强生公司对该药物的原始专利将于 7 月 18 日到期，”瓦宁说。GDF 担心强生公司的次级专利可能导致贝达喹啉的供应参差不齐：该公司可能在一些国家维持其垄断地位，而另一些国家则可能获得监管较少的药物版本。“去年，我们意识到现在是时候了，我们有机会提出一个重要的建议。”
在过去的几个月里，“停止结核病伙伴关系”与强生公司会面，就全球通用许可证进行谈判。瓦宁解释说，强生公司的主要担忧之一是贝达喹啉的自由开发和使用，这可能会导致长期的抗生素耐药性。“你希望确保你的市场能够保证供应安全，并且以负责任的方式提供高质量的产品，”瓦宁说。“我认为这对强生公司来说非常有吸引力。我们可以充当贝达喹啉的管理者。”
在这些幕后讨论进行的同时，全球结核病倡议者发起了一场公开的战斗。例如，蒂西勒和另一位结核病幸存者南迪塔·文卡特桑于 2019 年对强生公司提起法律诉讼，以阻止该公司在印度强制执行其贝达喹啉的次级专利。今年 3 月，两人得知她们的请愿获得了成功。“那是我最自豪的时刻之一，”蒂西勒说。“这证明我们可以为更大的获取途径而奋斗并取得胜利。”
强生公司于 6 月 13 日为 GDF 采购仿制贝达喹啉提供了必要的许可，迪蒂乌称之为“另一个重要的里程碑”。她认为，“停止结核病伙伴关系”的运动之所以成功，是因为全球卫生机构、知识产权专家和私人合作伙伴之间的团结一致、协调良好的推动。“在这些部门之间建立这种恋爱关系并不容易，因为存在许多不同的利益，”她说。“这就像走在雷区，试图不引爆任何炸弹。”
迪蒂乌还表示，在倡导工作中突出结核病患者和幸存者的作用，以对抗持续存在的对该疾病的污名化，这一点至关重要。“我们将患者放在首位，”她说。“成功的秘诀不是秘密——只是许多人的辛勤工作和倡导，包括强生公司内部的一些人。”
随着贝达喹啉专利到期日的临近，公众施压行动也在加强。7 月 11 日，格林（他在 Twitter 上拥有 450 万粉丝，此外还有数百万 YouTube 订阅者）发布了一段名为勉强控制的愤怒：致强生公司的公开信的视频。他恳求他的追随者向该公司施压，并引用了强生公司自己的信条：“我们相信，我们的首要责任是对使用我们的产品和服务的患者、医生和护士、母亲和父亲以及所有其他人。”
“距离强生公司的专利到期还有七天，我制作了这段视频，因为我无法想象次级专利还有比这更残酷的用途，”《星运里的错》和《纸镇》等书的作者格林说。“通过释放我的粉丝群，我知道这将给公司带来很大的压力。但我不知道会有多大。”
强生公司-GDF 的协议在格林的视频发布两天后公开宣布，比原计划提前约一周。“这场运动普及了这个问题，”迪蒂乌说。“协议本来会达成，但不会以如此大的规模宣布。”
更多获取途径和更好的检测
虽然这项合作关系被认为是胜利，但倡议者表示，它在某些方面仍然不足。该协议排除了几个未通过 GDF 采购药物的结核病高负担国家，包括印度尼西亚和南非。“当我看到公告时，我欢呼雀跃，并想象着所有人都能用上贝达喹啉的未来，”目前居住在南非的蒂西勒说。“但后来我读了细则。”
同样在南非工作的马博特希望利用当前的势头，说服强生公司不要在被排除的国家强制执行其次级专利。她表示，或者，政府可以推翻这些专利，并从仿制药制造商处购买贝达喹啉，以提高药物的可及性。“对我或任何生活在这些国家的人来说，战斗还没有停止，”马博特补充道。
一些专家表示，结核病倡议的下一个前沿领域将是更有效地诊断该疾病。每年有近 400 万例结核病病例未被发现。许多结核病患者最初也被误诊，部分原因是由于一些低收入国家缺乏黄金标准的筛查工具，例如胸部 X 光片，而是依赖于不太准确但更经济实惠的方法，例如体格检查。例如，蒂西勒就被误诊了两次，导致她接受了数月的错误药物治疗。
南非开普敦大学专门研究结核病的流行病学家海伦·考克斯说，未被充分诊断和限制获取低成本结核病药物这两个问题是密不可分的。“像贝达喹啉这样的药物的专利使得结核病的治疗费用非常昂贵，”她说，并补充说，许多结核病高负担国家不愿意资助诊断服务。“如果你不诊断问题，你就不用为治疗付费。”她希望最近的强生公司-GDF 协议将鼓励这些国家投资于结核病诊断。
格林也认为，改进诊断工具的可及性是下一步。“在强生公司的声明中，我 100% 同意的唯一一点是最后一段，他们承认治疗的主要障碍之一是许多人没有接受任何影像学或分子检测诊断，”他说。
目前，总部位于美国的 Cepheid 公司垄断了结核病 DNA 诊断测试，例如 GeneXpert MTB/RIF 和 MTB/RIF Ultra，这些测试的定价为每个试剂盒 9.98 美元。倡导负担得起的医疗服务的无国界医生/Médecins Sans Frontières Access Campaign 认为，这些测试的开发主要由公共资金资助。组织者还声称，据估计 Cepheid 的制造成本低至每个试剂盒 3 美元，这意味着如果该公司将试剂盒的价格降至 5 美元，仍然可以获得可观的利润。
“降低诊断测试的价格是下一场战斗，而且根据强生公司的声明，我相信强生公司将加入我们的战斗，”格林说。“如果 Cepheid 反击，嗯，加利福尼亚阳光明媚，”Cepheid 的总部就位于那里。“也许我们会去那里旅行。”