对于预防心脏病专家米歇尔·米图斯-斯奈德来说，探索和解决心脏病早期病因的过程，就像是掉进了刘易斯·卡罗尔的《爱丽丝梦游仙境》中的兔子洞。
“当我为我的青少年患者看病时，我不仅是在试图预防这个孩子的心脏病，也是为了这个孩子的后代，”她说。
最初，风险因素似乎是个人的生活方式——例如，不良饮食或缺乏体育锻炼。但深入探究后就会发现，心脏病可能在做出这些生活方式决定之前很久就已经开始酝酿。“心血管风险的基础在出生前就已奠定，”米图斯-斯奈德在华盛顿特区国家儿童医院说道。
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心血管疾病的终点特征非常明确。鉴于缺血性心脏病是全球范围内最大的死亡原因，占所有死亡人数的 16%，这并不令人意外。但是，导致这一终点的路径却鲜为人知。越来越明显的是，许多人在心血管健康方面天生就处于不利地位，这要归因于遗传和“表观遗传”因素、父母和祖父母的生活方式和接触、子宫内的环境以及生命第一年的生长模式。然而，这并不意味着他们注定会患病。了解这些影响因素意味着可以及早制定和应用降低风险的干预措施，远在病情发展到无法预防的地步之前。
遗传基础
与心血管疾病相关的一种遗传性疾病是家族性高胆固醇血症。这种情况会导致高胆固醇，并与心血管疾病的一种表现形式——冠状动脉疾病（为心脏供血的动脉阻塞）——的风险增加 10 到 20 倍有关。
但家族性高胆固醇血症可能只是遗传冰山一角。人们越来越关注的不仅仅是遗传的基因，还有在孩子受孕之前对这些基因所做的改变。
“人们已经非常清楚地认识到，母亲怀孕时的体重或身体质量指数与孩子患肥胖症和相关代谢表型的风险增加有关，”澳大利亚珀斯 Telethon 儿童研究所的儿科医生兼研究员黄瑞琪说。研究人员面临的问题是，这种联系背后的原因是什么。
黄瑞琪对表观遗传学——基因的改变不是由底层 DNA 的修饰引起的——以及这些改变在日后肥胖症和心血管疾病发展中所起的作用很感兴趣。新兴证据还表明，DNA 甲基化——在 DNA 上添加甲基——可能是胎儿在子宫内接触到的环境与日后肥胖症之间的联系。
黄瑞琪和她的同事一直在研究 DNA 甲基化的原因和后果，他们使用的方法可以扫描数十万个基因位点的修饰情况。在一篇论文1中，他们研究了一个由近一千名 17 岁青少年组成的队列中的 DNA 甲基化模式。约三分之一的参与者的母亲在怀孕期间吸烟。在发现与母亲孕期吸烟相关的 23 个 DNA 位点中，许多位点与心脏代谢功能有关，包括胆固醇水平和血压。作者认为，甲基化模式表明，孕期吸烟可能对孩子的心脏健康产生持久影响。
后代 DNA 甲基化的另一个可能影响因素是母亲在怀孕期间是否超重或肥胖。研究人员发现，怀孕前体重不足或超重的女性的孩子，其 DNA 甲基化模式有所不同。在肥胖女性的孩子中，某些位点较高的 DNA 甲基化水平与后代肥胖的可能性更高有关，而在体重不足的女性中则观察到相反的情况2。
DNA 甲基化可能通过肾脏（有助于控制血压）影响心脏病，它会改变胎儿肾脏及其过滤单元（称为肾单位）的发育。黄瑞琪说，肾单位在妊娠 20 周至 34 周之间形成。大约 34 周后，肾单位的数量就固定了。一些动物研究表明，DNA 甲基化减少可能会影响这一过程，降低肾脏的正常功能。反过来，这与日后的高血压有关——高血压是心血管疾病的风险因素。
表观遗传变化可能会影响身体储存多余脂肪的方式和位置，这可能会对成人患心脏病的风险产生影响。这一过程中的关键参与者是细胞的线粒体，线粒体从碳水化合物和脂肪中产生能量。米图斯-斯奈德正在研究哪些表观遗传变化可能会改变线粒体的功能，并可能将脂肪储存模式转向不健康的脂肪组织储存，尤其是在器官周围。
“线粒体在不健康的脂肪组织问题中具有机制性作用，”她说。“一些表观遗传标记与不健康的线粒体和不健康的脂肪储存有关。”如果一个人的生活方式选择意味着他们摄入的脂肪超过了身体所需的能量，那么这些表观遗传变化可能会将多余的卡路里引导到腹部器官周围储存，这也与更高的心脏病风险有关。“它们会进入不健康的地方，如肝脏或肠道周围的内脏，或进入心肌或胰腺或肾脏周围，它们开始引起所有这些心脏代谢问题。”
早期营养
当儿科营养学家阿图尔·辛格尔在 20 世纪 90 年代后期开始他的营养研究时，低出生体重的婴儿（日后患心脏病的风险较高）被鼓励在早期生活中增加体重以“赶上”，希望这能降低他们患病的风险。辛格尔和他在伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的同事决定通过给较小的婴儿喂食高蛋白饮食来检验这一想法，期望孩子们因此能更健康地成长3。
但他们却发现了相反的结果。“他们最终变得更加肥胖，胆固醇浓度更高，血压也更高，”辛格尔说。这一发现促使人们完全重新思考婴儿的营养和生长。他和许多其他人现在认为，低出生体重婴儿心血管疾病的发生率较高，其原因不是婴儿的低出生体重，而是婴儿出生后头六个月被鼓励的快速追赶性生长。
“这被称为程序设定：即你可以通过控制早期生命的营养，对生物体的结构和功能产生长期影响，”辛格尔说。但像辛格尔这样的研究人员面临的挑战是确定因果关系：找到早期体重快速增加导致日后肥胖症和心血管疾病的机制。他说，虽然表观遗传学现在是“主要的流行机制”，但他对早期体重增加对食欲的影响很感兴趣。
他的理论是，在出生后的最初几个月营养摄入量较高的孩子，他们的食欲被设定为期望这种摄入水平——他们可以在感到饱腹之前吃更多东西。在动物实验中，婴儿期营养摄入量减少与日后食欲和脂肪量减少以及寿命延长有关。
在人类身上进行这些实验更加困难，尤其因为辛格尔对婴儿期营养摄入量不同的儿童的研究表明，这些影响直到四岁左右才会显现出来。
“一旦这些孩子到了一个食欲调节不再受父母过多控制，并且他们更自由地生活的时候，那些营养摄入量较低的群体，他们的食欲设定点会更低吗？”他说。他推测，下丘脑（大脑中通过激素机制控制食欲的区域）存在反馈回路，这些回路是由早期饮食习惯设定的，但证明这一点的研究仍在进行中。
幼小的心脏
儿童期超重或肥胖与成年后患心脏病风险增加之间的联系已得到充分证实。但不太为人所知的是为什么会这样。在澳大利亚墨尔本的默多克儿童研究所，生物工程师乔纳森·迈纳德正在研究高血压可能在连接儿童期风险因素与成人疾病方面所起的作用。他正在寻找形成这种联系的生理“确凿证据”。
“确实有充分的证据表明，儿童高血压会导致成人高血压，而且有非常充分的成人证据表明，高血压会导致心血管事件——包括中风和心肌梗塞，”迈纳德说。
他说，困难在于，很少有研究直接将儿童期风险因素与心血管疾病的硬性成人终点（例如死亡）联系起来。
迈纳德对心脏力学的兴趣使他开始研究一种叫做动脉僵硬度的现象——血管壁弹性降低——这是任何年龄段高血压的先兆。虽然儿童的某些动脉僵硬度与先天性心脏异常有关，但也有证据表明这种情况与肥胖有关——可能由炎症介导。其他理论认为，儿童动脉僵硬度可能源于早产、子宫内氧气暴露减少或肾功能不佳。迈纳德说，情况很复杂，但好消息是它是可逆的。
“血管是活组织，它们总是在适应周围环境，”他说。“童年是干预的最佳时机，因为一切还未成定局，而且正在发生的变化还未到晚期。”
尽管全球都对儿童肥胖率不断上升以及他们成年后可能产生的后果感到担忧，但生物学并不一定是命运。简单的生活方式干预，例如转向以蔬菜、水果和全谷物为主，糖、盐和加工肉类含量低的饮食，可以在短短十天内对心血管风险因素产生重大影响，尽管某些人在遗传方面处于不利地位。
“我总是告诉我的病人，遗传根源就像我们手中的牌，”米图斯-斯奈德说。“这取决于我们如何打好手中的牌。”
本文是 Nature Outlook：心脏健康的一部分，这是一份由第三方资助出版的编辑上独立的增刊。 关于此内容。
参考文献
Rauschert, S. et al. Front. Genet. 10, 770 (2019).
Sharp, G. C. et al. Int. J. Epidemiol. 44, 1288–1304 (2015).
Singhal, A., Cole, T. J. & Lucas, A. Lancet 357, 413–419 (2001).