在我接受家庭医生培训时，我学到了关于尼古丁成瘾的传统认知。医生们长期以来一直认为，人们吸烟主要是为了快乐，并且在心理上依赖于这种快乐。对尼古丁效应的耐受性促使吸烟更加频繁；当这种习惯达到临界频率——每天大约五支烟——并且尼古丁持续存在于血液中时，身体依赖性可能会开始，通常发生在吸了几千支烟和吸烟几年之后。在最后一支烟后的几个小时内，上瘾的吸烟者会经历尼古丁戒断症状：躁动不安、易怒、无法集中注意力等等。根据这种理解，每天吸烟少于五支的人不会上瘾。
当我遇到那个没有读过教科书的典型病人时，我掌握了这些知识。在一次例行体检中，一位少女告诉我，尽管她才开始吸烟两个月，但她无法戒烟。我认为这位病人一定是特例，是成瘾需要数年才能发展的规则的罕见例外。但我的好奇心被激起，所以我去了当地高中采访学生关于他们吸烟的情况。在那里，一位 14 岁的女孩告诉我，她曾认真尝试戒烟两次，但都失败了。这令人大开眼界，因为她每周只抽几支烟，持续了两个月。当她描述她的戒断症状时，她的故事听起来像是我每天抽两包烟的病人的哀叹。在没有每天吸烟的情况下，这些症状的迅速出现与我所认为的关于尼古丁成瘾的大部分知识相矛盾。当我追溯那些接受的智慧的来源时，我发现我学到的一切都只是一个糟糕的猜测。
在国家癌症研究所和国家药物滥用研究所 (NIDA) 的资助下，我花了过去十年时间探索尼古丁成瘾在新手吸烟者中是如何发展的。我现在知道，开头段落中描述的成瘾模型是虚构的。我的研究支持一个新的假设，该假设声称，即使是少量接触尼古丁——少至一支烟——也可能改变大脑，以一种刺激吸烟渴望的方式改变其神经元。如果这种理解被证明是正确的，那么有一天可能会为研究人员提供有希望的途径，以开发新的药物和其他疗法，帮助人们戒掉这个习惯。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今塑造我们世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
自主性的丧失
当我在 1997 年与我在伍斯特马萨诸塞大学医学院的同事开始这项调查时，我们的第一个挑战是开发一种可靠的工具来检测成瘾的最初症状。在我看来，成瘾的决定性特征是自主性的丧失，即吸烟者发现戒烟需要付出努力或涉及不适。为了检测这种丧失，我设计了尼古丁成瘾检查清单 (HONC)；对清单上的任何问题回答“是”都表明成瘾已经开始。HONC 现在已使用 13 种语言，是对尼古丁成瘾最彻底验证的衡量标准。
我们在三年多的时间里反复对数百名青少年进行了 HONC 测试。结果表明，成瘾的迅速发生非常普遍。初次吸烟后的一个月是成瘾开始的最有可能的时间；任何 HONC 症状，包括对香烟的渴望和戒烟失败的尝试，都可能在吸烟的最初几周内出现。平均而言，青少年在出现最初症状时每周只抽两支烟。这些数据打破了传统认知，并为成瘾如何开始提供了丰富的见解。但是，当我在 2000 年 2 月展示这些发现并宣称一些青少年在只抽了一两支烟后就出现了成瘾症状时，我被广泛认为是那个没有正确阅读教科书的教授。
许多外行告诉我，他们从经验中知道我是走在正确的轨道上。但如果任何科学家相信我，他们也不愿意冒着名誉风险公开承认这一点。怀疑论非常普遍。成瘾怎么可能这么快开始？不维持恒定血液尼古丁水平的吸烟者怎么可能出现戒断症状？
随着时间的推移，蒙特利尔麦吉尔大学的 Jennifer O’Loughlin、哥伦比亚大学的 Denise Kandel 和新西兰奥克兰大学的 Robert Scragg 领导的调查小组复制了我所有的发现，从而得到了证实。十几项研究现已证实，尼古丁戒断在新手吸烟者中很常见。在经历成瘾症状的人中，10% 的人在初次吸烟后两天内出现症状，25% 到 35% 的人在一个月内出现症状。在新西兰青少年的一项非常大型的研究中，25% 的人在吸了一到四支烟后出现症状。HONC 症状的早期出现使青少年发展成每天吸烟的可能性增加了近 200 倍。
这些结果引出了一个问题，即单支香烟中的尼古丁如何能够改变大脑，足以触发成瘾的开始。早期对实验动物的研究发现，长期高剂量接触尼古丁——相当于每天一到三包烟——会刺激神经元受体数量的增加，这些受体对尼古丁具有高亲和力。对人类吸烟者的尸检显示，大脑额叶、海马体和小脑的受体数量增加了 50% 到 100%。
我说服了杜克大学的 Theodore Slotkin 来确定引起这种所谓的受体上调所需的最低尼古丁暴露量。他的团队连续几天给大鼠施用了少量尼古丁（相当于一到两支香烟），发现在第二天海马体（与长期记忆有关）中出现了上调。随后，加州大学洛杉矶分校的 Arthur Brody 和他的同事发现，一支香烟中的尼古丁足以占据大脑 88% 的尼古丁受体。尽管受体上调在成瘾中的作用尚不清楚，但这些研究在生理上使青少年在初次吸烟后仅两天就可能出现戒断症状变得合理。
根据成瘾研究人员的说法，戒断症状是药物引起的体内平衡适应的结果——身体试图保持其功能和化学物质的平衡。例如，某些成瘾性药物会增加神经递质（在神经元之间传递信号的化学物质）的产生，作为回应，身体会产生抑制这些化学物质的适应。然而，当使用者停止服用该药物时，抑制作用会变得过度，戒断症状就会出现。我们知道，这些与戒断相关的适应可能会在初次吸烟后迅速发展，因为其他成瘾性药物（如吗啡）也会非常迅速地产生类似的变化。但是，大多数长期吸烟者发现他们只能在渴望下一支烟之前放弃香烟一两个小时，而新手吸烟者可以几周不点烟。令人惊讶的是，在成瘾的早期阶段，一支香烟可以抑制戒断症状数周，即使尼古丁在一天之内就从体内消失了。
对这个非凡事实的解释是，尼古丁涌入大脑的后果在事件本身发生后很久仍然存在。尼古丁会触发涉及生化化合物（如乙酰胆碱、多巴胺、GABA、谷氨酸、去甲肾上腺素、阿片肽和血清素）的大脑回路。在大鼠中，单剂尼古丁会使海马体中的去甲肾上腺素合成增加至少一个月，尼古丁对某些神经和认知功能的影响也会持续数周。虽然尚不清楚这些现象是否与戒断有关，但它们证实尼古丁的影响远远超过其在大脑中的存在时间。
最后一支香烟和戒断症状发作之间无症状的时间间隔称为戒断潜伏期 (LTW)。对于新手吸烟者来说，LTW 很长，每隔几周抽一支烟就可以控制戒断症状。然而，随着重复使用，耐受性会发展，每支香烟的影响都会减弱；LTW 缩短，香烟必须以越来越近的间隔间隔开来才能阻止戒断。这种 LTW 减少的现象称为依赖性耐受性。与可能在一夜之间出现的与戒断相关的适应相比，与依赖性相关的耐受性通常以缓慢的速度发展。LTW 可能需要数年才能缩小到足以让某人每天吸五支烟的程度。因此，实际上，戒断症状是长期大量使用的原因，而不是我们之前认为的相反。
新理论的时代
我一直对吸烟者对吸烟的快感上瘾的说法持怀疑态度，因为我最上瘾的一些病人讨厌这种习惯。如果传统的想法是正确的，那么最上瘾的吸烟者不应该最享受它吗？NIDA 的 Eric Moolchan 证明，尽管青少年随着时间的推移表现出越来越高的成瘾水平，但他们报告说从吸烟中获得的快感越来越少。需要一个新的理论来解释这些发现。
在努力理解尼古丁成瘾的迅速发生时，我产生了一个悖论。对于偶然的观察者来说，尼古丁的唯一明显作用是它暂时抑制了对自身的渴望，然而只有以前接触过尼古丁的人才会渴望它。一种药物怎么可能既产生渴望又抑制渴望呢？我开始推测，尼古丁的直接即时作用是抑制渴望，并且这种作用可能会被放大到极致，因为随后的尼古丁剂量会引发比第一剂更大的反应。（这种现象在所有成瘾性药物中都很常见，被称为致敏作用。）然后，大脑可能会迅速产生与戒断相关的适应，以对抗尼古丁的作用，从而恢复体内平衡。但是，当尼古丁的作用消退时，这些适应会刺激对另一支香烟的渴望。
根据这种致敏-稳态理论，尼古丁成瘾不是因为它产生快感，而仅仅是因为它抑制渴望。由于尼古丁刺激神经元，我设想它激活了大脑中渴望抑制系统中的神经细胞。然后，这种假设系统的激活将抑制互补系统中产生渴望的活动。渴望产生系统的自然作用是接收感官线索（如视觉和嗅觉），将它们与奖励对象（如食物）的记忆进行比较，并产生渴望以激励和指导食欲行为（如进食）。渴望抑制系统的作用是发出满足信号，以便动物在适当的时候停止食欲行为。
由于身体会试图保持这两个系统的平衡，因此尼古丁诱导的渴望产生系统的抑制会触发与戒断相关的适应的发展，从而增强系统的活动。在戒断期，当尼古丁的抑制作用消退时，渴望产生系统将处于兴奋状态，这将导致对另一支香烟的过度渴望。大脑活动的这些变化将通过神经元受体构型的快速变化来实现，这将解释为什么青少年在只吸烟一次后就开始渴望香烟。
对该模型的第一个支持来自许多对人类进行的功能性磁共振成像 (fMRI) 研究，这些研究表明，线索诱导的对尼古丁、酒精、可卡因、鸦片剂和巧克力的渴望会增加大脑前扣带回和其他额叶区域的代谢活动。这一发现表明存在渴望产生系统。韩国医科大学的 Hyun-Kook Lim 和他的同事最近发现证据表明尼古丁抑制了该系统。研究人员证明，事先服用该药物可以阻止伴随人类线索诱导的渴望而出现的区域性大脑激活模式。
致敏-稳态模型还可以解释与依赖性相关的耐受性。反复抑制渴望产生系统中的活动会触发另一种稳态适应，这种适应通过缩短尼古丁抑制作用的持续时间来刺激渴望。如前所述，耐受性的发展速度比与戒断相关的适应慢得多，但一旦出现，耐受性就会变得根深蒂固。尽管青少年通常需要两年或更长时间才能达到每天吸五支烟的程度，但我注意到，当我的病人戒烟然后复吸时，即使在长时间戒断后，他们也只需几天时间就能恢复到以前的频率。
我与菲奇堡州立学院的 Robert Wellman 一起，在一项研究中调查了这种现象，该研究询问了 2,000 名吸烟者，他们在戒烟前吸了多少烟、他们戒断了多长时间以及他们在复吸后立即吸了多少烟。在戒断三个月后复吸的吸烟者以大约之前吸烟量的 40% 恢复吸烟，这表明他们的 LTW 已经延长。我们认为，香烟之间无渴望的时间间隔增加是因为与戒断相关的适应在戒断的最初几周内消失了。然而，随着吸烟的恢复，与戒断相关的适应迅速重新发展，在接下来的几周内，复吸的吸烟者发现他们必须像以前一样经常吸烟。
然而，我们还发现，超过三个月的戒断对 LTW 的长度几乎没有额外的影响。即使戒断多年后，吸烟量也会以之前吸烟量的 40% 左右恢复，通常每天六七支烟。这一发现表明，耐受性的增加是永久性的；复吸的吸烟者永远不会像新手吸烟者那样从单支香烟中获得尽可能多的渴望抑制。换句话说，吸烟者的大脑永远不会恢复到原来的状态。
但是，如果与依赖性相关的耐受性刺激渴望产生系统并且永远不会完全消失，为什么以前的吸烟者不会永远渴望香烟呢？我们的研究对象无法告诉我们为什么他们对尼古丁的渴望最终会减轻，因此我研究了致敏-稳态理论会预测什么。我推断，以前的吸烟者必须发展出与戒断相关的适应，这些适应模仿尼古丁的作用，抑制渴望产生系统并恢复体内平衡。戒烟不会导致大脑功能平静地恢复正常；相反，它会引发一个神经可塑性的动态时期，在此期间，新的适应会在以前吸烟者的大脑中出现。由于这些适应，前吸烟者的大脑既不像吸烟者，也不像不吸烟者。
为了检验这一预测，Slotkin 和他的同事检查了尼古丁暴露前、暴露期间、戒断期间和戒断后很长时间的大鼠大脑。他们发现了明确的证据，表明大脑皮层中利用乙酰胆碱和血清素传递信号的神经元的功能发生了变化——这些变化仅在急性戒断期后才出现。正如预测的那样，“前吸烟者”大鼠的大脑表现出独特的适应，这些适应在“吸烟者”或“不吸烟者”中不存在。在韩国天主教大学医学院，HeeJin Lim 和同事通过研究脑源性神经营养因子（一种神经可塑性刺激剂）发现了人类戒烟后大脑重塑的证据。戒烟者体内这种因子的水平在戒断两个月后增加了两倍。
因此，与戒断相关的适应似乎通过抑制渴望产生系统来对抗与耐受性相关的适应，从而最终阻止以前的吸烟者点烟。然而，环境中的吸烟线索可能仍然会引发渴望，如果长期戒断的吸烟者屈服于吸烟的冲动哪怕一次，尼古丁也会再次对渴望产生系统产生深刻的活动抑制。然后，与戒断相关的适应会让情况变得更糟。由于这些适应模仿了尼古丁的作用，因此需要消除它们以恢复体内平衡；当尼古丁的作用消退时，与耐受性相关的适应将不受限制地刺激渴望产生系统。由于强烈的渴望，复吸的吸烟者将需要每天抽六七支烟才能将其控制住。
吸烟者的新希望
这种成瘾模型绝不代表主流观点。在我看来，成瘾是生理学上的意外。由于许多职业都建立在成瘾的根源在于心理学而非生理学的假设之上，因此我并不期望我的想法会受到热烈欢迎。
无论致敏-稳态理论是否正确，很明显，第一支香烟中的尼古丁足以触发大脑的重塑。尽管有些人可能会争论应该使用哪些标准来对成瘾进行适当的诊断，但现在已经充分证实，青少年在吸完第一支香烟后很快就会出现许多成瘾症状。这一发现强调了加强政府对反吸烟运动的资助的重要性，近年来，政府对反吸烟运动的资助有所下降。
为了充分检验我的理论（此处已简化），研究人员需要一种可靠的方法来检测人类的致敏作用。我与 Jean A. King 及其在比较神经影像中心 (Center for Comparative NeuroImaging) 的同事合作，使用 fMRI 证明了大鼠的尼古丁致敏作用。比较大脑对第一剂尼古丁和四天后给出的第五剂尼古丁的反应的图像说明了大脑功能在诸如前扣带回和海马体等区域的显着变化。我们刚刚获得了 NIDA 的资助，使用 fMRI 可视化吸烟者的致敏作用，未来的计划是确定哪些大脑区域参与渴望抑制系统和渴望产生系统。
我们的长期目标是确定可以操纵这些系统以治疗或治愈成瘾的药物。尽管尼古丁替代疗法可能会使戒烟成功率提高一倍，但失败的尝试仍然远远超过成功的尝试。致敏-稳态理论表明，需要的是一种能够抑制渴望而不会刺激补偿反应的疗法，而补偿反应只会使长期渴望变得更糟。更好地理解成瘾过程可能有助于研究人员开发新的治疗方法，从而安全地将吸烟者从尼古丁的致命吸引力中解放出来。