2009年，当杰西·布鲁姆听到曾经是世界上治疗流感的最佳药物达菲莫名其妙地失去了效力时，他认为自己知道原因。这位生物学家坐在加州理工学院的实验室里，听取了世界卫生组织发言人讲述这种药物走向衰落的故事。该化合物于1999年推出，是抵御每年在世界各地传播的各种流感病毒的第一道防线。它不仅能治疗症状，还能减缓病毒在体内的复制速度，而且在一段时间内确实表现出色。但在2007年，全球各地的毒株开始对该药物产生抵抗力。在一年之内，达菲对季节性流感几乎完全失效。
世卫组织发言人解释说，这种广泛的耐药性是通过流感病毒遗传物质中最微小的变化产生的。所有流感病毒表面都有一种叫做神经氨酸酶的蛋白质——H1N1等名称中的“N”——它帮助病毒从一个细胞中突破并感染另一个细胞。达菲的作用是粘附在这种蛋白质上并使其凝结，从而困住病毒并阻止其传播。但流感病毒可以通过编码神经氨酸酶蛋白的基因中的一个单一变化来逃避药物的注意。一种名为H274Y的突变微妙地改变了神经氨酸酶的形状，并阻止达菲与其结合。
大多数公共卫生专家曾认为，流感病毒最终会进化出对达菲的耐药性。但没有人预料到这会通过H274Y突变发生，这种突变最初于1999年被发现，最初被认为无关紧要。尽管它使流感病毒能够逃避达菲，但它也削弱了它们感染其他细胞的能力。根据对小鼠和雪貂的研究，科学家们得出结论，这种突变“不太可能具有临床意义”。他们大错特错了。携带H274Y突变的病毒在全球范围内的传播证明了这一点。
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这种传播“向我敲响了警钟”，布鲁姆说。一定发生了其他变化，使得病毒可以使用突变的神经氨酸酶，而不会失去有效传播的能力。他很快发现，某些H1N1毒株还有另外两种突变，可以弥补H274Y突变对病毒细胞间传播能力的削弱作用。这两种突变本身都没有任何作用。在生物学家的行话中，它们是“中性的”。但是，携带这两种突变的病毒可以获得H274Y突变，从而在不丧失感染力的情况下获得对达菲的耐药性。这两种突变单独来看似乎是无害的，但它们共同作用使病毒在面对挑战时更具适应性。换句话说，它们使病毒更擅长进化。
这种中性突变也被统称为隐藏或隐性变异。长期以来，它们被大多数研究人员忽视，但由于技术的进步，科学家们开始认识到，它们是进化的主要驱动力——包括使我们生病的微生物的进化。通过研究隐性变异，科学家们正在寻找保护我们健康的新方法，并发现对进化最基本的问题之一的更全面的答案：新的适应性特征从何而来？正如宾夕法尼亚大学的约书亚·普洛特金所说：“这是现代进化生物学的前沿。”
工作原理
正如流感例子所示，隐性突变增强适应性的一种方式是与其他突变合作，产生大于其各部分之和的整体。想象一下，有人给了你一个三角形的金属框架或一对轮子。这两个部件单独来看都是无用的，但把它们放在一起，你就得到了一辆可以工作的自行车。如果你只有其中一个部件，你不会立即得到任何有用的东西，但你已经准备好收获第二个部件的好处。同样，隐性变异可以为未来的适应奠定基础。
一些隐性突变也可能被证明本身是有用的，基本上保持沉默，直到出现它们可以派上用场的情况。而且，通过积累大量的隐性变异，生物体可以提高它们的适应能力。想象一下，你家里出了大问题。如果你在橱柜里藏着一堆你以前从未需要的工具，其中一个工具最终可能会对这项工作有用，或者可以进行修改。同样，隐性变异的仓库增加了生物体预先适应以应对新挑战的可能性。
这些想法与达尔文的自然选择理论非常吻合，在该理论中，能够提高生物体繁殖成功的有益特征会传递给后代，或被“选择”继续下去。然而，生物学家们越来越意识到，一些突变之所以重要，不是因为它们提供直接的好处，而是因为它们使未来的适应成为可能。这些突变可以积累，因为自然选择不会移除对我们的蛋白质、细胞或身体没有明显影响的基因改变。
隐性突变可能有用的观点由来已久。在20世纪30年代，进化论的奠基人之一西沃尔·赖特认识到，最初不重要的基因变化后来可能会产生有价值的变化。另一位中心人物西奥多修斯·多布然斯基说，物种需要拥有“隐藏的、潜在的、可变性的储备”。即便如此，直到最近，科学家们才设法记录了一些关于隐藏突变影响苍蝇翅膀或毛发的神秘例子，但没有任何证据表明这些变化对动物有益。“我们没有工具来进一步研究，这个话题就被搁置了，”图森市亚利桑那大学的乔安娜·马塞尔说。凭借强大的测序技术和数学模型，科学家们现在已经能够证明，隐性变异是进化中一种强大而广泛的力量。从流感病毒到花卉再到真菌，他们都发现了切实的案例研究，其中有用的适应性是从看似中性的突变中产生的。
证据
最清晰的例子之一来自苏黎世大学的安德烈亚斯·瓦格纳，涉及一种叫做核酶的分子，它由RNA（与DNA相关的遗传物质）组成，并在体内充当催化剂。它们加速涉及其他RNA分子的化学反应，但对它们相互作用的分子很挑剔。为了与新的目标发生反应，它们需要改变形状。为了做到这一点，它们需要改变其构建块的序列。在试管研究中，瓦格纳发现，如果核酶之前积累了大量的隐性变异，它们适应处理新目标的速度可以快六倍。正如在耐达菲流感病毒中一样，这些突变本身没有任何作用；它们只是使一些核酶更接近实现它们需要的变化。“他们在进化过程中占了上风，”瓦格纳说。
另一个例子来自对热休克蛋白的研究，热休克蛋白帮助新生蛋白质正确折叠成其功能形式，并保护它们免受各种压力（如过热）的影响而丧失功能。1998年，来自麻省理工学院的苏珊娜·卢瑟福和苏珊·林德奎斯特表明，一种名为Hsp90的热休克蛋白可以隐藏隐性变异，也可以释放隐性变异，具体取决于具体情况。
通过帮助蛋白质正确折叠，Hsp90使它们能够耐受可能以灾难性方式扭曲其形状的基因突变。因此，它可以允许蛋白质积累此类突变以及中性突变。如果条件变得更具挑战性——例如温度显着升高——Hsp90分子的需求量可能会很大，以至于它们无法帮助所有需要它们的蛋白质。突然之间，蛋白质必须在没有Hsp90帮助的情况下折叠，它们所有的隐性突变都暴露于自然选择。其中一些突变将在具有挑战性的条件下产生有益影响，因此将传递给下一代。
卢瑟福和林德奎斯特首先在果蝇身上证明了Hsp90的作用。当他们通过将果蝇暴露于高温或化学物质中来消耗蛋白质时，昆虫长大后会出现各种奇怪的特征，从细微的、不重要的东西（如额外的毛发）到严重的畸形（如畸形的眼睛）。这些变化都不是由新的突变引起的，而是由Hsp90隐藏并因其缺失而暴露出来的现有休眠突变引起的。林德奎斯特有充分的理由将Hsp90描述为进化“电容器”，以设备命名，这些设备存储电荷并在需要时释放电荷。它存储隐性变异，在苛刻的环境中释放它，正是在最需要的时候。
Hsp90是古老的，在植物和真菌以及动物中都存在——这表明它是生命的关键分子之一。林德奎斯特实验室的一名成员丹尼尔·雅罗什发现，酵母基因组中五分之一的变异被Hsp90隐藏——这是一个巨大的储藏库，正等待着被释放。通过一次性暴露如此多的变异，Hsp90的行为为进化中最令人困惑的问题之一——进化复杂性的惊人起源——提供了一个可能的答案。
“有时很难想象，如果新形式或新功能需要多个突变，而这些突变本身都没有好处，那么它们是如何出现的。它的频率应该极其罕见，”雅罗什说。这是进化论的反对者经常抓住的难题。但是，热休克蛋白以及更广泛的隐性变异提供了一种可能的解决方案。当环境发生变化时，它们使生物体能够利用那些安静地潜伏在幕后的突变，但这些突变组合起来突然为应对某些生存挑战提供了解决方案。它们充当进化的火箭燃料。“Hsp90可以帮助我们理解复杂性状是如何以非常快的速度实现的，”雅罗什说。对于该领域的从业者来说，这是一个激动人心的时刻。“我们真的处于在进化生物学中最基本的问题上取得重大发现的风口浪尖：‘生命是如何带来新事物的？’”瓦格纳说。
疾病联系
除了为进化的基础提供新的见解外，对隐性突变的研究还提出了观察和对抗疾病的新方法。一直以来，人们很难破译许多人类特征或疾病的遗传基础，从身高到精神分裂症。尽管它们在家族中具有很强的遗传性，但科学家们只发现了少数与它们相关的基因。普洛特金想知道隐性变异是否有助于解决“缺失的遗传性”之谜。也许我们应该寻找那些本身没有影响，而是在组合中影响疾病风险的突变。“这只是我个人的大胆猜测，但对我来说听起来是合理的，”他说。
同样的思路也正在应用于其他疾病。我们不断地通过用我们的免疫系统攻击细菌、真菌和病毒或用有毒药物浪潮冲击它们，从而为它们提供新的挑战。它们的主要防御手段之一是进化出耐药性的能力，而隐性变异帮助它们更快地做到这一点。例如，林德奎斯特已经证明，白色念珠菌（导致鹅口疮的真菌）需要大量的Hsp90才能进化出对抗菌药物的耐药性。当她阻止Hsp90时，真菌仍然很脆弱。癌细胞也受益于Hsp90，因为它们需要帮助折叠其广泛的不稳定突变蛋白。许多科学家现在正在测试阻断Hsp90的化学物质，作为癌症的潜在治疗方法或阻止真菌和细菌产生耐药性的方法。
其他人正在尝试预测隐性变异如何推动病毒的进化。普洛特金和布鲁姆正专注于流感。“流感病毒一直在进化，以逃避它在人群中刺激产生的所有抗体，”普洛特金说。“这就是为什么我们每年都必须更新疫苗。”去年，他分析了过去四十年收集的流感病毒的基因组。他发现了数百对突变，其中一个突变在另一个突变之后迅速出现。在许多情况下，这对突变中的第一个是中性的——除了为第二个突变铺平道路外，它什么也没做。通过识别这些先于更严重突变的隐藏突变，我们可以找到那些已经准备好产生耐药性的毒株，并用正确的疫苗切断它们。“在某种程度上，我们可以预测流感的进化，”普洛特金说。
普洛特金还设想将重点放在隐性突变上，以实现不同的目标：制造对生物技术产业有用的新分子。许多科学家正在尝试人工进化出能够执行特定任务的设计蛋白质。通常，他们寻找那些明显改变蛋白质，从而增强其执行选定任务能力的突变。但寻找可能使蛋白质更有可能获得有用突变的隐藏中性突变可能是有用的。“理解隐性突变在进化蛋白质中的作用可能有助于改进一些已经非常有用的酶工程技术，”普洛特金说。
诸如此类的应用仅仅是开始。在许多方面，对隐性变异的研究本身就是一种隐喻。对该领域的知识和兴趣长期以来一直在表面之下积累，在很大程度上不为人所知，只是被新技术的涌入释放出来。“我们真的只是冰山一角，”普洛特金说。