研究人员首次看到了 III 期临床试验数据 针对一种备受赞誉的实验性阿尔茨海默病药物——尽管数据支持该药物对人们具有中度的认知益处，但科学家们担心其安全性。
这些结果于 11 月 29 日在旧金山举行的阿尔茨海默病临床试验会议上公布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上，证实了这种名为 lecanemab 的单克隆抗体疗法在近 1800 名参与者进行的为期 18 个月的研究中，相对于安慰剂，减缓了 27% 的认知衰退。该抗体的开发者——总部位于东京的制药公司卫材和总部位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司渤健——在 9 月份的新闻稿中宣布了这些主要结果。
但披露之际，媒体报道称 lecanemab 可能导致两名参与试验的人员死亡——这加剧了关于这种实验性药物的适度益处是否值得伴随的安全风险的持续辩论。卫材否认 lecanemab 与其中一例死亡事件有关，并且尚未确定它是否在另一例事件中起作用。
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伦敦大学学院专门研究痴呆症的精神科医生罗伯·霍华德说：“对于风险和收益来说，这是一个非常复杂的平衡行为。” 他担心，如果 lecanemab 获得监管机构的批准，渴望获得阿尔茨海默病治疗的患者和家属将如何权衡这两个方面。
卫材在 11 月 29 日的声明中表示：“所有可用的安全信息都表明，lecanemab 疗法与总体死亡风险增加无关。”
约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的内科专家和流行病学家、FDA 咨询委员会成员 Caleb Alexander 说，如果发现 lecanemab 与死亡之间存在联系，那么对于美国食品和药物管理局 (FDA) 如何决定对 lecanemab 做出裁决，这可能会构成“一个真正的难题”。美国食品药品管理局计划在 1 月初决定是否给予该实验性药物特别授权。
益处和风险
研究人员很高兴看到 lecanemab 试验数据的迅速发布。有些人之前批评过另一种阿尔茨海默病单克隆抗体疗法 aducanumab 的推出。与 lecanemab 一样，aducanumab 的设计目的是清除大脑中称为淀粉样蛋白-β 的蛋白质团块；许多研究人员认为这种蛋白质是阿尔茨海默病的根本原因。美国食品药品管理局有争议地批准了渤健公司开发的 aducanumab，理由是它可以清除人们大脑中的淀粉样蛋白，但没有明确的认知益处证据。
相比之下，lecanemab 是同类药物中第一个在稳健的临床试验中减缓精神衰退的药物。在名为 Clarity AD 的试验期间，临床医生对十几个以上国家的早期阿尔茨海默病患者进行治疗。一半人每两周接受一次静脉输注 lecanemab，而另一半人接受安慰剂。科学家主要使用一种名为临床痴呆评定量表-总分 (CDR-SB) 的指标评估人们的认知能力，该指标使用 18 分制评估一个人在记忆和解决问题等六个方面的能力。
18 个月后，接受 lecanemab 治疗的参与者在 CDR-SB 上的平均得分比接受安慰剂的参与者高 0.45 分。研究中使用的其他认知测试也呼应了这些结果，治疗组显示淀粉样蛋白和其他疾病生物标志物减少。
但一些研究人员质疑这种变化是否足够大，以至于人们能够注意到。霍华德说，CDR-SB 上一分的差异是临床上重要的最低限度。
马萨诸塞州贝尔蒙特麦克莱恩医院老年精神病学研究项目主任 Brent Forester 说：“这是一个适度的益处”，他帮助进行了 lecanemab 的临床试验。他担心的是安全。大约 20% 接受 lecanemab 的人出现脑部扫描异常，表明肿胀或出血——尽管接受抗体的人中只有不到 3% 的人经历了与这些异常相关的症状。
这种安全性优于 aducanumab。在 III 期临床试验中，40% 接受该抗体的人在扫描中显示脑肿胀。但 Forester 仍然担心，因为如果获得批准，lecanemab 将被给予相对高功能的人，而这些人恰好处于阿尔茨海默病的早期阶段。因此，并发症可能会使他们的生活质量恶化。
在 Clarity AD 期间，根据会议演示，13 名服用 lecanemab 的人出现有症状的脑出血或中风，而安慰剂组只有 2 人出现。霍华德说，这仅占治疗组的 1.4%，但“这不是一个微不足道的风险状况”。
需要进一步探索
媒体报道的两起死亡事件都发生在 Clarity AD 的“开放标签扩展”期间，这是一个试验正式结束的时期，但接受安慰剂的参与者可以选择接受实验性治疗。两者都涉及中风相关的并发症。
在STAT News报道的一个案例中，一名因心脏病服用处方抗凝血剂或“血液稀释剂”的参与者在心脏病发作和四次小中风样事件后死亡。Science报道的另一个人在接受紧急中风药物治疗后死于脑出血。正如两家媒体报道的那样，科学家们认为，lecanemab 可能会通过清除这些人脑血管内壁的淀粉样蛋白来削弱大脑的血管，这是有可能的。然后，药物可能有助于引发出血。
在会议上展示数据时，亚利桑那州凤凰城巴罗神经学研究所的神经科医生 Marwan Sabbagh 说，由于与抗凝血剂和其他因素的联系，很难理清 lecanemab 是否在死亡中起作用。“这些事情仍在继续探索，”他说。他补充说，虽然 lecanemab 引起的脑出血发生率很低，但它确实会随着抗凝血剂的使用而升高。
印第安纳大学医学院的神经科医生 Liana Apostolova 说：“我真的会站在不给服用抗凝血药物的人开单克隆抗体药物的阵营中”，她曾为卫材和渤健提供咨询。
Alexander 说，死亡事件是否会影响 FDA 对 lecanemab 的决定（定于 1 月 6 日）“任何人也猜不透”。该机构将考虑是否应根据 II 期临床试验数据（显示 lecanemab 清除大脑中的淀粉样蛋白-β）授予该候选药物“加速批准”。批准将以卫材和渤健进行后续研究以确认临床益处为条件，Clarity AD 应该能够满足这一条件。
Forester 说，如果 lecanemab 获得批准，“我怀疑会有关于仔细监测的建议”。
本文经许可转载，并于 2022 年 11 月 30 日首次发表。