1911 年，波兰生物化学家卡西米尔·冯克发现了当时一种神秘的神经系统疾病脚气病的病因，这种疾病在人们的主要卡路里来源是去壳或“抛光”米饭的地区很常见。他给一群患病鸽子喂食了他从米糠中分离出来的一种物质，结果在 12 小时内，它们就康复了。冯克接着提出，包括脚气病和坏血病在内的一些令人困惑的疾病的出现，是因为缺乏类似他在米糠中发现的营养物质。他认为这些化学物质是重要的胺类，他将其缩短为“维生素”。
尽管许多人接受了维生素可以预防或逆转某些疾病的观点，但医学界却对此进行了抨击：冯克在伦敦利斯特预防医学研究所的同事质疑他的理论，并试图禁止他在论文中使用“维生素”一词，1917 年《美国医学会杂志》的一篇社论指出，尽管“‘缺乏症’的说法已经变得流行”，但这个概念是“容易被不加批判地接受的模糊解释”。
今天，没有人怀疑维生素 B1 可以预防脚气病，或者维生素 C 可以预防坏血病。但是，关于数百万看似健康的人使用维生素补充剂的科学观点从未像现在这样分歧严重。
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去年发表在《内科医学年鉴》上的一篇社论提供了一个引人注目的案例。其中，马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学和其他机构的研究人员肯定地宣称，美国公众应该“停止浪费钱”购买维生素补充剂。他们认为，研究发现补充剂没有任何益处，部分原因是工业化国家的大多数人营养良好。几个月后，一场反击随之而来，由营养科学和生物化学领域的巨头领导，包括加利福尼亚州奥克兰儿童医院研究所的布鲁斯·埃姆斯和马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的沃尔特·威利特，他们认为维生素缺乏症在美国实际上很普遍，补充剂可以帮助弥补营养缺口。
哈佛大学的流行病学家梅尔·斯坦普弗认为这篇反维生素社论是“垃圾”。他说：“我只是感到难过，这样一篇写得很糟糕的论文会在一家著名的期刊上发表，并造成如此大的混乱。”
这场争论引发了关于一个多世纪以来的研究质量和相关性的重要问题。“这场争论将永远存在两个极端，主要原因是我们不知道答案——我们没有任何一方的证据，”美国马里兰州贝塞斯达美国国立卫生研究院 (NIH) 膳食补充剂办公室主任保罗·科茨说。
汇总起来，来自双盲、安慰剂对照临床试验的证据表明，几乎没有任何营养补充剂对发达国家的人们产生一致的健康影响。但许多人认为，零结果反映了研究缺陷，包括研究设计不佳、不同类型数据的混合不当以及对多少营养素足够多的误解。“我们过去使用的工具非常粗糙——就像我们透过一扇关闭的脏窗户向外看一样，”康涅狄格州纽黑文市耶鲁公共卫生学院慢性疾病流行病学系主任苏珊·梅恩说，她是美国医学研究所食品与营养委员会的成员，该委员会制定了美国营养指南，例如维生素和矿物质的膳食参考摄入量。
尽管一些科学家表示，研究人员可以从现有的营养数据中收集重要的见解，但另一些科学家，如内布拉斯加州奥马哈市克赖顿大学的内分泌学家罗伯特·希尼认为，大多数现有研究都存在致命缺陷，整个企业需要进行方法论的彻底改革。
“我们在营养方面进行的试验没有回答正确的问题，因此它们是不合适的，”印第安纳州西拉法叶市普渡大学营养科学系主任、食品与营养委员会成员康妮·韦弗说。“我们现在使用的科学非常糟糕。”
最佳点
据估计，全球维生素和补充剂市场价值 680 亿美元——而复合维生素是迄今为止最受欢迎的。正如膳食补充剂办公室去年报告的那样，大多数人服用它们不是为了治疗已确诊的缺乏症，而是为了改善或保持“整体健康”。坏血病等临床缺乏症在工业化国家很少见，但一些研究表明，许多人在某些营养素方面至少是轻度缺乏的。2011 年，对美国疾病控制与预防中心国家健康和营养检查调查 (NHANES) 数据的分析报告称，超过四分之一的美国人口没有获得足够的维生素 A、C、D 和 E、钙或镁。97% 的人未能获得足够的钾。2010 年发布的现行《美国人膳食指南》警告说，公众对钾、膳食纤维、钙和维生素 D 的摄入量“低到足以引起公众健康问题”。科学家们就这些看似普遍存在的亚临床缺乏症的重要性争论不休。约翰·霍普金斯大学的流行病学家皮特·米勒认为它们根本不存在。他认为，即使在政府推荐的营养素水平下，“定义缺乏症的阈值可能不正确”。
例如，用于确定人们吃什么食物以及吃多少的调查非常不可靠。2013 年，《PLoS ONE》的一项研究发现，由于系统性的报告不足，NHANES 研究 39 年的能量摄入数据对大多数参与者而言“在生理上不合理”。
尽管如此，梅恩说，对于某些营养素，几乎可以肯定的是，有些人“真的没有获得足够的摄入量”。此外，研究表明，摄入量低于平均水平但临床“正常”营养状况的个体仍然可以从补充剂中获益。哈佛大学公共卫生学院的研究人员招募了 672 名有良性结直肠肿瘤病史（结直肠癌的危险因素）的健康专业人员，以了解叶酸是否有助于减少肿瘤复发。一半的参与者每天服用 1 毫克叶酸，持续 3 到 6.5 年，另一半服用安慰剂。当对所有人进行分析时，补充剂没有效果，但在试验开始时叶酸摄入量最低的人群中，服用补充剂的人复发风险降低。
另一方面，几项大型试验表明，过度摄入营养素可能很危险。α-生育酚β-胡萝卜素癌症预防试验旨在了解吸烟者是否会从某些补充剂中获益。结果发现，每天服用 20 毫克维生素 A 前体 β-胡萝卜素（是美国推荐的每日维生素 A 摄入量的 3 倍）5-8 年的人，实际上比服用安慰剂的人患肺癌的可能性高 18%。一个可能的解释是，高剂量的 β-胡萝卜素分解产物可能导致细胞增殖。
这些结果说明了营养代谢的许多复杂性之一。营养科学家现在认识到，风险曲线呈 J 形或 U 形：营养素在低剂量时有益，在高剂量时有毒。反应的幅度也不同，这取决于个体在曲线上的起点——他们的基线状态。
然而，这通常被忽略。例如，美国政府委托在 2009 年进行的一项系统评价中，其中许多研究的目的是为制定维生素 D 摄入量指南提供依据，但没有包含关于基线状态的信息，因此该评价可能将反应不同的个体混在了一起；也许不足为奇的是，它得出的结论是，关于维生素 D 的研究结果“不一致”（见《自然》475，23-25；2011）。“这些是在考虑研究时需要摆上台面的常识性设计问题，但它们没有被摆上台面，”希尼说。
掩盖的影响
对照组的营养摄入也很重要，但经常被忽视。作为美国国立卫生研究院 (NIH) 女性健康倡议 (WHI) 的一部分，研究人员测试了每天服用 1,000 毫克钙（以及维生素 D）对女性骨折风险的影响。尽管当时 NHANES 的数据显示绝经后女性的平均钙摄入量约为每天 600 毫克，但试验研究人员在随机分组后得知，对照组的女性实际上每天摄入超过 1,000 毫克。
该试验发现干预组和对照组的骨折风险没有统计学上的显着差异，但“该研究的设计使得它无法显示任何结果”，希尼说。即便如此，“系统评价仍然将女性健康倡议纳入‘负面’研究”。
该试验突出了另外两个潜在的混杂因素。首先，研究参与者通常比其他个体更注重健康。尽管 WHI 的参与者平均摄入了相对较高的钙，但美国 31 至 50 岁之间的女性中，近 75% 的人未能从食物中获得每日建议的 1,000 毫克钙。第二点是，对说明的依从性通常很低——到最后，只有 59% 的参与者仍在服用至少 80% 的药片。那些不坚持规定治疗的人可能在重要方面与坚持治疗的人不同，从而导致结果失真。
另一个重要因素是遗传变异。“每个人的基因大约有 50,000 种变异，”北卡罗来纳大学教堂山营养研究所主任史蒂文·泽塞尔说。其中任何一个都可能在代谢中很重要。然而，“很少有遗传学家收集饮食信息，也很少有饮食研究人员收集遗传信息”。例如，泽塞尔的研究发现，44% 的女性的基因变异显着增加了她们对营养素胆碱的膳食需求。也许不足为奇的是，试验结果不一致，而且评价经常报告零结果（见“数据缺陷”）。此外，营养干预的影响可能很微妙：药物试验将暴露与未暴露进行比较，而营养试验则比较较高和较低的暴露，因为每个人都会进食并摄入一些营养素。细微的差异可能很难被发现，并且具有较长的潜伏期。这些限制和考虑加起来，“使得试验在显示任何益处时都处于非常不利的地位，”俄勒冈州立大学科瓦利斯分校的莱纳斯·鲍林研究所所长、生物化学家巴尔茨·弗雷说。
更清晰的视角
那么，科学家如何设计研究以得出营养真相呢？希尼在 1 月份发表在《营养评论》上的一篇论文中提出了指导方针。他认为，首先也是最重要的，科学家需要考虑剂量-反应曲线。他说，测量试验参与者的基线营养状况并跟踪随时间的变化绝对至关重要。他还建议研究人员使用具有相似基线摄入量的参与者。这可能会限制结果的适用范围，但会使数据更清晰。
测量营养状况提出了额外的挑战。以钙为例：身体会小心地调节血液水平，当摄入量低时，通过从骨骼中提取矿物质来保持血液水平恒定。希尼说，可以通过查看其他生物标志物来测量摄入量，例如触发从骨骼中去除钙的甲状旁腺激素，但此类测试可能很昂贵。
研究人员还必须找到准确的方法来评估试验期间的食物和营养摄入量。 这需要对食物中的营养成分进行更好的估算。弗雷说，美国农业部的国家标准参考营养数据库被认为是美国食物成分数据的权威来源，它高估了食物中维生素A的含量，因为使用的标准单位没有考虑营养素的生物利用度。它还遗漏了食物中其他一些维生素的来源。例如，它没有评估动物产品中发现的25-羟胆钙化醇（一种维生素D的形式）的含量。
好消息是，科学家们已经开发出一些技术来改进对营养状况和摄入量的测量。例如，梅因和她的同事们开发了一种皮肤光谱学方法来评估类胡萝卜素的水平。“基本上，你可以零成本做到这一点——在某人的皮肤上扫描30秒，就可以读出他们的营养状况，”她说。普渡大学的研究人员正在开发一个智能手机应用程序来跟踪食物摄入量。用户拍摄一盘食物的照片，该应用程序会估算并记录其营养成分。事实证明，这些估算比自我报告更准确。
研究人员还需要在考虑和解释混杂因素方面做得更好。希尼说，评论应该旨在回答关于特定人群中特定营养剂量的问题，基本上，它们应该只包括那些“适合合并成一个数据集”的试验。膳食补充剂办公室资助了一系列技术报告，以调查营养学中循证综述相关的挑战；已经发表了六份。
所以，回到最初的问题。补充剂没用吗？目前的研究状况只能提供模棱两可的半个答案：“也许有用”对于某些个体、营养素和剂量而言，“也许没用”对于其他人而言。梅因说：“营养很复杂，我认为我们不一定会找到一种适合所有人的公式。” 但是，正在开发的新工具可能会“真正改变我们看待这个问题的方式”。 最大的问题是，一旦科学家们拥有了所有需要的碎片，他们是否能够将它们组合起来，创建一个清晰而有凝聚力的画面。
本文经许可转载，并于 2014 年 6 月 25 日首次发表。