医学的下一次革命可能来自一种新的实验室技术，该技术使神经元对光敏感。这项称为光遗传学的技术是近几十年神经科学领域最伟大的突破之一。它有可能治愈失明、治疗帕金森病和缓解慢性疼痛。此外，它已广泛应用于探索实验室动物大脑的运作方式，从而在科学家对睡眠、成瘾和感觉等事物的理解方面取得了突破。
因此，毫不奇怪，被誉为光遗传学发明者的两位美国人在科学界是摇滚明星。斯坦福大学的卡尔·戴瑟罗斯和麻省理工学院的埃德·博伊登近年来获得了数千万美元的资助，并赢得了数百万美元的奖金。他们为自己的实验室配备了最好的设备和最聪明的头脑。他们受到了媒体的赞扬，并在世界各地的会议上受到庆祝。他们被认为几乎肯定会获得诺贝尔奖。
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可能正是卓-华潘首先发明了光遗传学。
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即使是许多神经科学家也从未听说过潘。
60 岁的潘是一位视觉科学家，在底特律的韦恩州立大学工作，他的研究生涯始于他的祖国中国。20 世纪 80 年代，他来到美国攻读博士学位，之后再也没有离开。他戴着金属丝边眼镜，宽阔的鼻子上方是脸颊上的笑纹。他的同事形容他是一位纯粹的科学家：谦虚、专注、谨慎。
潘受到治愈失明的愿望驱动。在 21 世纪初，他设想将一种感光蛋白放入眼睛中可以恢复盲人的视力——通过使其他细胞对光敏感来补偿视杆细胞和视锥细胞的死亡。
这就是光遗传学思想的萌芽——获取一种将光转化为电活动的蛋白质并将其放入神经元中。这样，科学家就可以通过照射光来远程刺激神经元，从而操纵大脑回路。其他人之前也曾尝试使神经元对光敏感，但这些策略并未流行，因为它们缺乏合适的感光蛋白。
这一切都随着 2003 年发表的视紫红质通道蛋白的第一个分子描述而改变。
视紫红质通道蛋白是一种由绿藻产生的蛋白质，它通过将离子泵入细胞来响应光，这有助于藻类寻找阳光。
潘说：“那是我一生中最激动人心的事情之一。”“我想，哇！这就是我们正在寻找的分子。这就是我们正在寻找的光传感器。”
到 2004 年 2 月，他正在培养皿中培养的神经节细胞（我们眼睛中直接连接到大脑的神经元）中尝试视紫红质通道蛋白。它们在光照下变得具有电活性。潘欣喜若狂，向美国国立卫生研究院申请了资助。美国国立卫生研究院授予他 30 万美元，并评论说他的研究是“一项相当史无前例、高度创新的提案，几乎是未知的”。
潘当时并不知道，他正在与美国和世界各地的研究小组竞相将视紫红质通道蛋白放入神经元中。
戴瑟罗斯和博伊登在斯坦福大学工作，戴瑟罗斯即将完成博士后研究，博伊登即将完成研究生学业。至少还有另外两个小组也参与了这场竞赛，分别由斯特凡·赫利茨和林恩·兰德梅瑟领导，他们当时在凯斯西储大学，以及日本东北大学的矢尾博。
他们绝不是唯一尝试用光控制神经元的科学家。到 2004 年，格罗·米森伯克和理查德·克莱默已经发表了文章，使用其他更复杂的分子来实现这一目的。但视紫红质通道蛋白是即将彻底改变该领域的工具。
斯坦福大学小组长期以来一直在尝试用光控制神经元的想法。他们也注意到了关于视紫红质通道蛋白发现的论文。戴瑟罗斯在 2004 年 3 月（在潘首次成功将视紫红质通道蛋白放入神经元一个月后）与该论文的作者乔治·纳格尔取得了联系，并询问纳格尔是否愿意合作，分享视紫红质通道蛋白 DNA，以便博伊登可以在神经元中进行试验。纳格尔分享了 DNA，2004 年 8 月，博伊登用光照射培养皿中的大脑神经元，并记录了来自视紫红质通道蛋白的电活动。
潘在六个月前用视网膜神经元做了同样的事情。但随后他被抢先了。
“我们感觉不太幸运”
博伊登现在是麻省理工学院的教授，当 STAT 告诉他潘首先进行了实验时，他感到惊讶。
“哇。有趣。我不知道，”博伊登说。
他补充说：“思考科学如何看待某件事被证实是很有趣的，”他指出，科学家们在彼此的工作基础上再接再厉，有时一起工作，有时并行工作，互相攀登肩膀。“既有有意的团队合作，也有无意的团队合作，”他说。
斯坦福大学新闻办公室表示，戴瑟罗斯无法联系到。发言人布鲁斯·戈德曼在回复 STAT 提出的问题时写道，潘的研究“与使用光遗传学……开辟精确神经科学新世界相去甚远。这是戴瑟罗斯博士广为引用的 2005 年出版物中揭示的潜力。”
潘说，他可能曾在几年前向博伊登提到过他的实验时间，但是，潘说，“我不想花太多时间谈论这件事，因为人们会感到不舒服。”
这种情绪与潘更广泛的方法——勤奋、内敛、不引人注目——是一致的。韦恩州立大学是一所小型大学，并不以科学研究而闻名。潘在州立大学攻读博士学位，然后进行了数十年的默默无闻的研究。这些事情可能促成了接下来发生的事情，当他试图将他的发明推向世界时：它没有被视为一项重大的进步。
潘在 2004 年夏天一直在研究如何将视紫红质通道蛋白蛋白放入活体眼睛中。他决定使用病毒，病毒可以感染眼睛中的细胞并将视紫红质通道蛋白 DNA 偷偷放入其中。他的同事亚历山大·迪祖尔是萨鲁斯大学的教授，他对视紫红质通道蛋白 DNA 进行了基因工程改造，添加了在蓝光下发出绿色荧光的蛋白质基因，这样他们就可以追踪视紫红质通道蛋白最终的去向。
2004 年 7 月，潘给他的第一只大鼠注射了病毒。大约五周后，他查看了视网膜，看看它是否奏效。他看到的是一片绿色——数千个神经节细胞的膜中都有与视紫红质通道蛋白耦合的绿色蛋白质。当他将电极插入其中一个细胞并打开灯时，该细胞对光产生了阵阵电活动。视紫红质通道蛋白正在发挥作用。这只是第一步，但这是一项革命性的一步——表明潘的方法可能能够恢复盲人的视力。
潘说：“一切都变得非常美好。”
因此，潘和迪祖尔撰写了一篇关于他们工作的论文，并于 2004 年 11 月 25 日将其提交给《自然》杂志，这是根据潘与 STAT 分享的投稿信。 《自然》杂志的编辑建议他们将其发送给更专业的期刊《自然神经科学》，但该期刊拒绝了该论文。第二年年初，潘将论文发送给《神经科学杂志》，该杂志对其进行了审阅，但再次拒绝了该论文。
潘灰心丧气，开始修改论文，并于 2005 年 5 月前往佛罗里达州劳德代尔堡参加视觉与眼科研究协会会议，他在会上描述了他使用视紫红质通道蛋白在神经元中的工作。 那次仅持续 15 分钟的讲座将成为他在发明时间线上最明确的标志。
接下来发生的事情将使这个标志变得重要。几个月后，在 2005 年 8 月，《自然神经科学》杂志发表了一篇关于使用视紫红质通道蛋白使神经元对光敏感的论文。 这篇论文的作者是爱德华·博伊登和卡尔·戴瑟罗斯。
潘从一位同事那里听到了这个消息，这位同事给他发了这篇论文的电子邮件。“我感到非常糟糕。我感到非常糟糕，”潘停顿了一下说。“我们感觉不太幸运。”
耸耸肩回应
戴瑟罗斯和博伊登的论文与潘的论文略有不同。他们只是证明了他们可以使用视紫红质通道蛋白来控制培养皿中神经元的活动；潘等到他能在活体动物身上实现这一点后才发表论文。戴瑟罗斯和博伊登展示了令人难以置信的精确时间控制，只需打开光一毫秒。但他们的技术壮举本质上是相同的：他们都使用了视紫红质通道蛋白成功地使培养皿中的神经元对光照做出反应。
斯坦福大学的论文花了一段时间才开始流行，但它确实流行起来了。这项工作迅速推动了戴瑟罗斯和博伊登的职业生涯，为他们在斯坦福大学的戴瑟罗斯和在麻省理工学院的博伊登的实验室带来了大笔资金资助和才华横溢的学生。《纽约时报》从 2007 年开始撰写关于戴瑟罗斯在光遗传学方面的突破，并且该研究论文的引用次数呈指数级增长。
当潘最终设法发表他的论文（于 2006 年 4 月在《神经元》杂志上发表）时，它基本上被置之不理。加州大学伯克利分校的神经科学家理查德·克莱默也在研究视觉，他回忆说：“这并没有那么有创意，只是‘哦，看，你可以将视紫红质通道蛋白放入大脑中的神经元中，你也可以将其放入视网膜中的神经元中。’这令人印象深刻吗？不。”
这几个月的差距似乎造成了巨大的差异。
为什么潘的论文没有先发表？他可能永远不知道答案。在博伊登的论文发表后，潘写信给《自然神经科学》杂志的编辑，询问他们怎么会拒绝他的论文却发表了博伊登的论文。
编辑在回复中表示，虽然这两篇论文很相似，但博伊登等人将他们的论文作为一项新技术而不是一项科学发现来呈现。潘的论文似乎太狭隘了，只关注使用视紫红质通道蛋白来恢复视力，而博伊登的论文则从更广阔的视角思考视紫红质通道蛋白作为神经科学的工具。
其他研究人员提交给《神经科学杂志》的评论更清楚地说明了人们对潘的论文的看法。一位审稿人喜欢它，并提出了一些小的改进建议。另一位审稿人在一个长段落中说，这项研究是“雄心勃勃的”和“非常初步的”，并得出结论认为“这里的东西太少，无法吸引大多数神经科学家”。
事后看来，潘的合著者迪祖尔在阅读到这一点时不禁笑了出来。审稿人最终会批准潘的论文的扩展版本，该版本于 2006 年发表，修改幅度很小。
但这并没有将潘提升到光遗传学的万神殿。在出版方面，他参加聚会的时间太晚了，在他之前有三个不同的研究小组发表了关于视紫红质通道蛋白的论文。他没有分享最近授予戴瑟罗斯和博伊登的两项大奖，2013 年脑奖（100 万欧元，在六位光遗传学发明者之间分配）和 2015 年突破奖（博伊登和戴瑟罗斯各 300 万美元）。
自 2005 年以来，戴瑟罗斯因其在光遗传学方面的工作获得了超过 1800 万美元的美国国立卫生研究院资助，而博伊登获得了超过 1000 万美元。两人还有其他重大项目，每年为他们的实验室带来额外的资金。博伊登是一位多产的演讲者，曾多次发表TED 演讲；戴瑟罗斯是 2015 年《纽约客》杂志一篇深度人物特写的主题人物。
另一方面，潘在过去 10 年中累计仅获得 300 多万美元，并且只持有一项美国国立卫生研究院的资助——维持研究项目运行的最低限度。他对他的工作的赞誉大多来自韦恩州立大学。根据他的网站，他受邀做过几次演讲——最近一次是在俄罗斯的一次科技展上。
发明游戏的规则
整个传奇故事提出了一个问题，即在科学领域发明某物意味着什么。这是一个近年来一直困扰科学家的问题——包括正在进行的 CRISPR 专利战——因为研究变得越来越全球化，生物技术和医学发现的战利品变得越来越有价值。
事实证明，答案会根据具体情况而变化。
学术界同行通常认为，第一批发表关于某项技术的论文的科学家是该技术的发现者或发明者。
但正如潘的经历所表明的那样，这种衡量标准可能存在问题。在最近发表在《eLife》杂志上的一篇文章中，两位生物学家罗纳德·维尔和安东尼·海曼指出了这个问题。他们指出，“一篇论文从提交到发表的延迟时间可能从几周到两年多不等，”并补充说，期刊“减慢了知识从科学家转移到全球科学界的进程，并造成了不公平现象。”
审稿人可能会对熟悉的名字或声望卓著的机构抱有偏见。有人建议采用盲审（作者姓名被删除），以此作为尽量减少这种影响的一种方法，但许多科学家对它是否有效持怀疑态度，因为研究通常会在会议上提前讨论。
维尔和海曼转而提倡科学家在提交给期刊之前，将他们的工作草稿发布到“预印本服务器”上，例如bioRxiv。如果 2004 年神经科学家广泛使用了这样一个服务器，潘本可以将他被拒绝的发现发布在那里，以宣示他的主张。
但这是否意味着他会进入诺贝尔奖的候选名单尚不清楚。克莱默认为，即使潘在 bioRxiv 上发表了文章，他也会被排除在外，因为他不是第一个发表关于该技术的同行评审论文的人。如果光遗传学的发明者赢得诺贝尔奖，那么这将很重要。
法律系统并不完全按照相同的规则行事。根据美国律师协会一位专门研究专利法的代表的说法，为了在 21 世纪初证明专利的优先权，大多数时候你需要证明“某人何时真正构思出这项发明——这有点像你脑海中灵光一闪，‘啊哈！我明白了！’——以及这项发明何时被付诸实践——这意味着你实际上已经做到了，并且你已经证明你的想法是可行的。”
按照这些标准，一项发现发生在实验室演示之时，甚至在将其发布到预印本服务器之前。
然后是公众舆论的法庭。科学家越来越多地成为公众人物，运营 Twitter 账户并出现在深夜脱口秀节目中。
哈佛医学院的名誉教授理查德·马斯兰德说：“与过去相比，脱颖而出的质量更多地受到非科学因素的影响。”马斯兰德还拥有治疗失明的基因疗法的专利。
在韦恩州立大学可能意味着潘没有资源发表高水平的论文。进行高质量研究存在实际成本，此外，顶尖大学的资深研究人员通常会指导初级教授，阅读他们的作品并帮助他们将其提升到新的水平。
潘同意，与麻省理工学院或斯坦福大学等声望卓著的机构的科学家相比，这一事实可能使他处于不利地位。他说：“当然，我无法用证据证明这一点。”而且潘的谦虚和非母语语言能力可能也使他无法像博伊登和戴瑟罗斯那样推销自己。
加州大学伯克利分校的视觉研究员克莱默说：“他不像该领域的其他人那样是一位公众演说家和演讲者。而这是能够走出去推销自己的整个游戏的重要组成部分。”
这种宣传可以自我强化。凯斯西储大学的兰德梅瑟教授在早期研究视紫红质通道蛋白时说：“我认为总是有一种趋势，即首先到达那里的人会获得更多的宣传，让我们这样说吧。”
一个大学公关视频可以催生一篇全国新闻报道，这会促使某人在提名丰厚奖金时想到你的名字，从而带来一些电视节目。 “发明者”这个词在某个时候被使用，在你意识到之前，你就成了谷歌对“谁发明了光遗传学？”这个问题的自动答案。
最终，潘和博伊登与戴瑟罗斯团队都获得了他们发现的专利。
潘 2005 年 5 月的讲座一度威胁要破坏博伊登-戴瑟罗斯专利——美国专利局多次拒绝该专利，因为潘的摘要在他们着手申请之前一年多就已发表。
最终，戴瑟罗斯和博伊登签署了一份文件，声明他们是在潘的会议摘要发表之前在实验室私下发明了这种使用视紫红质通道蛋白的方法。相关专利于 2016 年 3 月发布，几乎在他们提交申请 10 年后。
现在，戴瑟罗斯是 Circuit Therapeutics 公司的联合创始人兼科学顾问，该公司正在开发各种基于光遗传学的疗法，据推测使用的是戴瑟罗斯的专利发明。（Circuit Therapeutics 拒绝就其知识产权许可的具体细节发表评论。）
潘也赢得了一项专利，用于使用视紫红质通道蛋白恢复眼睛的视力。他的专利已获得 RetroSense 的许可，RetroSense 在 2015 年获得了天使资本协会的奖项。 Retrosense 的首席执行官在与 STAT 交谈时顺便提到了潘在光遗传学发明中的作用——今年开始了临床试验，使用基因疗法将藻类蛋白质放入盲人眼中。这是光遗传学在人类中的首次应用，也是非人类基因首次用于基因治疗试验。
现在，德克萨斯州有盲人带着藻类 DNA 和蛋白质在他们的眼睛里走来走去。而这正是潘一直以来的目标。“我仍然感到高兴的一件事是，即使现在我们的临床研究仍然领先于任何人，”潘说。
但是，鉴于美国尚未批准用于临床用途的基因疗法，在人类身上成功使用光遗传学的道路可能还很漫长。加州大学伯克利分校的神经科学教授杨丹使用光遗传学研究睡眠，她并不看好光遗传学疗法很快进入临床。“我相信这些安全检查将需要很长时间，”她说。
至于发明本身，一些科学家说，潘可能没有戴瑟罗斯和博伊登那样具有远见卓识的、值得获奖的愿景。斯特凡·赫利茨是另一位在关于神经元中视紫红质通道蛋白的首次出版物中被抢先的人，他说：“当然，我不得不说，戴瑟罗斯和博伊登确实进一步发展了这个领域。”
博伊登对此表示赞同。“卡尔和我对如何控制大脑中的细胞类型这一普遍问题非常感兴趣，”他说。“近年来，我们致力于将这些分子推向其逻辑极限。”
因此，也许是谁发明了光遗传学并不重要，重要的是谁将科学的界限扩展得最远。
当被问及他是否应该获得博伊登和戴瑟罗斯所享有的认可时，潘拒绝回答。他后来告诉 STAT，戴瑟罗斯“也做得非常出色，毫无疑问。但他也很幸运，因为如果我们的论文比他领先，故事就会不一样。我们将获得更多荣誉。”
潘只愿意对他的遭遇说这么多。今天，他仍然在底特律。他一直在研究新版本的视紫红质通道蛋白，这些蛋白可以用来治愈失明。“我的实验室是一个非常小的实验室，”潘说，“我们主要感兴趣的是尝试恢复视力。”