作为一名护理血友病成年患者的医生，安妮特·冯·德里加尔斯基看到一位又一位患者因关节出血而导致膝盖和肘部隆起、疼痛。这种致残性疾病病例的增加，可能导致关节炎和残疾，推动了冯·德里加尔斯基及其在加州大学圣地亚哥医疗中心团队的工作——他们是越来越多研究血友病性关节疾病及其引起的疼痛的研究人员中的一部分。
在凝血因子作为一种治疗方法广泛应用之前，血友病患者很少能活到成年，因此血友病性关节疾病不在大多数研究项目的雷达范围内。但现在，该疾病患者的预期寿命与普通人群相似，由该疾病引起的关节炎已成为一个严重的医疗问题。
关节内部出血很快导致僵硬和疼痛。积聚血液中的残留铁会导致关节内膜炎症，这种情况被称为滑膜炎。医生可以通过手术切除发炎的组织（对于血友病患者来说，这伴随着高出血风险）或通过向关节注射放射性同位素来切除。这些放射性同位素会释放出放射性粒子，破坏关节内膜中的细胞，并防止进一步出血。加州大学洛杉矶分校的整形外科医生毛里西奥·席尔瓦说，这些手术是精细的手术，他专门从事血友病性关节手术。“畸形比关节炎患者严重得多，”他说。
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关节出血的基本疗法一直是让患者在他们认为自己正在发生出血事件时自行施用更多凝血因子。但这很昂贵，并且并非对所有人都有帮助。“在未来十年中，为了改善血友病患者的生活，这个领域将需要许多新的想法，超越为关节健康施用凝血因子，”冯·德里加尔斯基说。
研究人员正在从多个方向解决这个问题：通过更好的影像学检查，通过使用可能能够揭示甚至轻微关节出血的新型生物标志物，以及应用来自其他类型关节炎的知识。所有这些领域的研究都需要找出诊断和治疗血友病性关节疾病并了解其病因的新方法。
关节检查
一个问题是，医生没有明确的方法来区分正常的关节炎关节疼痛和出血引起的疼痛。冯·德里加尔斯基的研究表明，只有三分之一的血友病患者报告的疼痛事件与关节出血有关。同样，医生也很难确定关节疼痛的原因：在一项小型研究中，冯·德里加尔斯基和她的同事发现，根据患者访谈和体格检查，医生评估的40个病例中有18个是不正确的。
影像技术可以提供帮助。最高质量的图像来自磁共振成像 (MRI)，但这些系统运行缓慢、笨重且成本高昂，因此在血友病诊所中不常用。
考虑到这些缺点，冯·德里加尔斯基和她的同事开发了一种使用超声的临床工具。肌肉骨骼超声 (MSKUS) 系统——配备曲棍球杆状的超声探头——可以区分疼痛发作期间的出血和炎症。作为制药巨头辉瑞赞助的欧洲大型计划的一部分，大约 10-15 个血友病治疗中心的工作人员目前正在接受使用该技术的培训。在美国，同样的计划正在规划阶段，将在 10 个中心提供培训。
冯·德里加尔斯基说，MSKUS 检查关节的缝隙是否有炎症或出血，并且成本低于 MRI，但同样准确。她说，特别是，超声波可以更详细地了解急性和慢性疼痛的血友病关节中发生的情况，在这些关节中，出血已导致滑膜炎和软组织的炎症性变化。
分子标记物
血友病如何导致关节疼痛的分子基础仍不清楚。一种假设是，该疾病患者的血液对一种名为凝血酶激活纤溶酶原抑制剂 (TAFI) 的关键蛋白质的激活能力较差，TAFI 控制血栓稳定性并减少炎症。例如，在非血友病性炎症性关节炎患者中，施用额外的 TAFI 可以缓解不适。由于该蛋白质阻止血栓分解，因此它有助于血友病患者形成血栓并维持血栓。冯·德里加尔斯基与斯克里普斯研究所分子医学助理教授劳伦特·莫斯尼尔合作，正在研究用额外的 TAFI 治疗患者可能如何帮助缓解血友病关节问题。
莫斯尼尔本人正在进行基础分子研究，以更好地了解血栓分解在出血中的作用，并研究是否可以对 TAFI 进行基因改造，使其更有效并减少出血并发症。
为了梳理出 TAFI 的凝血和抗炎作用——并找出为什么 TAFI 可能在血友病患者中无法充分发挥作用——两位研究人员都在使用血友病小鼠模型以及经过基因工程改造以缺乏编码 TAFI 基因的小鼠。冯·德里加尔斯基希望这将导致超越标准凝血因子输注的治疗方法。如果确定血友病中 TAFI 激活不良会导致关节疾病和炎症，研究人员可以开发出具有高功效且在体内持续时间更长的工程化 TAFI 版本。研究人员希望这些制剂最终可以减轻甚至预防血友病性关节疾病。
药物搜索
理想情况下，医生希望有一种测试可以确定哪些血友病患者患关节疾病的风险最高。在伊利诺伊州芝加哥的拉什大学，分子生物学家纳琳·哈科比安在血友病小鼠的血液中发现了大约六种生物标志物，这些标志物可能在关节损伤发生之前预示着非常轻微的出血。
她和她的同事伦纳德·瓦伦蒂诺（他现在在伊利诺伊州迪尔菲尔德的医疗保健公司百特国际工作）于 2001 年着手创建血友病性关节退化的动物模型。他们制作了一种小鼠模型，该模型在受伤后有关节出血，另一种模型即使在没有外伤的情况下也会发生关节出血。他们还创建了一个评分系统来评估药物在阻止关节出血方面的效果，该系统可用于对新药的有效性进行排名。
哈科比安的研究揭示了在仅向缺乏凝血因子的小鼠关节注射 25 微升血液后即可检测到的生物标志物——表明即使是微小的出血也具有可用于预测关节恶化的标志物。这些可以指导科学家寻找治疗血友病性关节疾病的新药，并可能指向该疾病的基本机制。“了解关节疾病在哪个阶段是可逆的，以及我们可以在哪里采取行动使用药物作为治疗剂，这将很有帮助，”哈科比安说。哈科比安说，很可能会发现针对该疾病不同阶段的其他标志物。
超越凝血因子
为了更好地了解关节及其对出血的反应，研究人员正在研究其周围骨骼的变化。北卡罗来纳大学教堂山分校的血液学家保罗·莫纳汉说，这可能需要对凝血因子以外的机制进行创造性思考，他研究了类风湿性关节炎药物是否可以改善血友病小鼠的活动能力并减轻炎症。
莫纳汉认为，使用凝血因子输注进行治疗（称为预防）不是治疗所有血友病患者的好方法，尤其是那些发生突破性出血的患者——即在凝血因子输注之间发生的出血。例如，之前的研究表明，定期给予超出主要预防所需的额外剂量的凝血剂，在不到 40% 的血友病患者中充分控制了关节出血。
他将这种方法比作仅对哮喘患者进行一种疗法。“你不会仅用支气管扩张剂治疗哮喘患者——你需要解决急性痉挛和潜在的炎症，”他说。同样，血友病患者有可能接受降低炎症的药物治疗，并给予凝血因子。
另一种潜在的疗法是使用特殊的放射性同位素来攻击发炎的关节内膜。7 月，俄亥俄州都柏林的 Navidea 生物制药公司宣布与初创公司 Rheumco 合作开发一种锡放射性同位素技术，该技术可以爆破发炎的关节组织。其想法是将锡 117 颗粒的胶体悬浮液注射到患有血友病的儿童的关节中。选择这种放射性同位素是因为它的辐射影响区域小而集中，因此辐射损害附近组织的可能性较小——对于骨骼仍在生长的儿童来说，这是一个重要的考虑因素。
Navidea 和 Rheumco 正在完成锡同位素项目的动物测试，并正在优化该技术以供人们使用。Navidea 前首席执行官、现任纽约 Agilis Biotherapeutics 首席执行官马克·皮克特说，能够使用该方法治疗儿童将是一大福音，因为早期治疗是这些疾病的关键。医生已在早至两岁的患者中发现关节微出血。“如果你能预防这种情况，那么在 10 或 20 年后，他们的情况会更好，”他说。
针对关节疼痛的血友病儿童和成人的有限治疗选择强烈地激励着研究人员。仅仅几十年前，血友病患者还没有机会长大；现在他们正在感受到长期患病的影响。“关节非常重要，”冯·德里加尔斯基说，“因为人们活到 60 或 70 岁——只是想过正常的生活。”
本文经许可转载，并于 2014 年 11 月 26 日首次发表