大脑依赖于被称为神经递质的化学信使系统，将信息从细胞传递到细胞。当一切正常时，这些通信使大脑能够协调各种功能，从复杂的思维到快速的、下意识的反应——但当系统失调时，可能会导致严重的疾病或障碍。
丹麦技术大学（D.T.U.）和牛津大学的一个研究团队首次确定了多巴胺β-羟化酶（DBH）的分子结构，这种酶控制着多巴胺和去甲肾上腺素（两种主要的神经递质）之间的转化。了解该酶的晶体结构可能为药物开发提供理想的靶点。
多巴胺和去甲肾上腺素在许多大脑功能中起着关键作用，如学习、记忆、运动和战斗或逃跑反应。这些神经递质水平的失衡——以及DBH在调节它们方面所起的作用——与多种疾病有关，包括高血压、充血性心力衰竭、焦虑、抑郁、创伤后应激障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病，甚至可卡因成瘾。
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DBH长期以来一直引起生物化学家的兴趣，但执行确定蛋白质结构所需的分析一直具有挑战性。“这种酶尤其困难，”D.T.U.的化学家、该研究的主要研究员汉斯·克里斯滕森说。“在我们最终成功之前，我们尝试了许多不同的表达系统。现在我们有了结构，就很清楚为什么了——[它]非常复杂，酶的不同部分之间相互作用非常紧密。”
克里斯滕森和他的团队使用X射线晶体学（一种用于确定蛋白质结构的技术）发现，DBH包含两个潜在的结合位点：首先是一个口袋，另一个分子可以在其中结合，这在DBH所属的酶类别中很常见。然而，还有一个金属离子结合位点是完全出乎意料的。“我们在酶的结构中看到的是，它与人们一直期望的完全不同，”克里斯滕森说。
事实上，之前已知的结构部分只涉及执行催化反应的酶部分——现在研究人员发现，该区域可能采取第二种形式，其中两个铜结合位点比预测的更靠近。“这实际上可能是酶的活性形式，”克里斯滕森说。“如果是这样，那么[将]更容易理解酶的实际工作方式，但还需要更多的研究来阐明这一点。”
约翰·霍普金斯大学的生物物理学家马里奥·阿姆泽尔没有参与这项研究，但他研究过相关酶的晶体结构，他对这一假设表示怀疑。“总的来说，我认为两个铜位点的接近程度不会[在未来的研究中]被跟进，”他说。即便如此，阿姆泽尔对这一发现持乐观态度。“这个结构是一项重大成就，”他补充道。“该分子比催化核心大得多。可以预期的是，分子的其他部分以多种方式参与活动的调节或调制。这些其他部分如何控制活动是该领域将开始发展的一个非常重要的方向。”
了解酶的结构可能导致开发针对研究人员定位的两个结合位点的药物。“我们的下一步是与生物技术行业联系，尝试帮助他们开发药物，”克里斯滕森说。之前的研究表明，在大多数情况下，这将意味着降低DBH的活性，尽管某些疾病实际上可能需要该酶做更多的工作。DBH抑制剂已经在可卡因依赖、高血压和PTSD的临床开发中——尽管这些抑制剂仅针对铜结合位点。最新的发现可以促进更有针对性的新疗法研究。