在科学家研究 COVID-19 时，许多令人困惑的问题之一是其症状从头到脚的多样性，远远超出了通常的呼吸道感染范围：从嗅觉丧失到血栓和中风，再到肢体疼痛和 COVID 脚趾变色。最常见的非呼吸道表现之一是胃肠道问题。多达 50% 的 COVID 患者出现恶心、腹泻和/或腹痛。根据一篇加拿大综述论文，在一项大型研究中，16% 的患者只有这些症状。
研究表明，SARS-CoV-2——导致 COVID 的病毒——可以直接攻击胃肠道内壁的上皮细胞，通过血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 的分子门户进入。这些细胞表达高水平的 ACE2，肺部内壁细胞也是如此，肺部是主要感染部位。
但肠道不仅仅是病毒的被动目标。证据表明，它也是决定 COVID-19 严重程度的一个因素。过去十年爆发的研究表明，消化道中的微小居民——肠道微生物群——在保护身体免受病原体侵害以及调节对感染的免疫反应方面起着至关重要的作用，COVID 似乎也是如此。
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数万亿的细菌、真菌、病毒和其他单细胞生物以动态的共生生态系统形式存在于胃肠道中。我们每个人都拥有自己独特的群落。当我们的肠道微生物群处于多样化但健康且平衡的状态时，它们会支持我们免疫系统的正常运作。当平衡被扰乱时——科学家称之为菌群失调——我们的防御能力会受到损害，我们更容易受到感染。
已知肠道微生物群的多样性会随着年龄的增长而下降。同样，肠道微生物群改变与慢性疾病（如肥胖症、糖尿病和心血管疾病）之间存在关联——这些疾病使个体更容易患上重症 COVID-19。目前还没有 COVID 严重程度与肠道菌群失调之间直接关系的证据，但证据正在积累。
在 2021 年对 100 名 COVID 住院患者的研究中，香港中文大学的 Siew C. Ng 及其同事发现，总体而言，受试者的肠道微生物组（在粪便样本中测量）的多样性明显低于大流行前对照组的样本，无论患者是否服用过抗生素或其他药物。COVID 患者体内缺乏许多有益的细菌种类，微生物组紊乱的程度与疾病的严重程度和炎症迹象的增加有关。
“在 COVID-19 患者中，几种具有已知免疫调节功能的肠道微生物被耗尽，”Ng 解释道。香港中文大学肠道微生物群研究中心副主任 Ng 表示，它们的耗尽可能是“细胞因子风暴”的一个因素，细胞因子风暴是 COVID 患者有时会出现的危险的过度炎症状态。
这种情况是我们的肠道居民可能影响 COVID 严重程度的几种方式之一。巴黎圣安托万医院研究肠道微生物与免疫系统之间关系的 Harry Sokol 说，精确的机制尚不清楚，“但我们可以假设”。他认为，“在感染的早期阶段，肠道微生物群发生了改变，导致微生物群衍生的[物质]产量减少，而这些物质对于控制感染非常重要。”Sokol 2021 年领导的一项研究中观察到了这种变化，该研究中猕猴感染了 SARS-CoV-2。
Sokol 认为，在 COVID 的后期阶段，某些微生物的减少可能会影响肠道的完整性。这些微生物通常会产生有助于维持肠道内壁的物质，包括短链脂肪酸，如丁酸。因此，关键细菌水平的降低可能会导致“肠漏”，进而可能导致促炎分子渗出，加剧细胞因子风暴，从而导致在重症 COVID 病例中看到的广泛的器官损伤。
肠道本身以及其他器官的损伤可能是炎症、病毒攻击本身或 ACE2 正常功能紊乱的结果。在肠道中，ACE2 发挥着许多作用，包括调节肠道微生物群的生态。因此，尚不清楚是 COVID 导致肠道不健康，还是肠道不健康为重症 COVID 奠定了基础。“可能两者都是真的并且相关，”Sokol 说。
肠道微生物可能会通过与肺部细胞交换化学信号来影响 COVID 的结果。最近发现的“肠-肺轴”与大多数生物轴一样，是双向的：肠道微生物会影响肺部对感染的反应，肺部炎症也会改变肠道微生物群。例如，巴西科学家今年早些时候发表的一项综述研究发现，研究表明，肠道细菌发送并由肺部细胞接收的化学信号可以帮助保护小鼠免受流感病毒感染，而给小鼠服用破坏其肠道微生物群的抗生素会损害其对流感的免疫反应。如果这种情况也适用于人类的 COVID，那么临床医生应谨慎在 COVID 患者中使用抗生素——除非他们患有继发性微生物感染。
随着科学家们更多地了解肠道在 COVID 中的作用，可能会对治疗和预防产生其他影响。监测肠道健康可能是一种预测严重程度的方法，使用益生菌和改善饮食以增强微生物组可能被证明是一种有价值的策略。Ng 指出，她的机构正在进行几项使用特殊配方益生菌混合物的随机试验：这些试验旨在降低老年人和糖尿病患者等弱势群体患 COVID 的风险，并改善对 COVID 疫苗的反应。其他研究人员也在测试使用益生菌和将粪便生物移植到肠道菌群不足的 COVID 患者身上的可能益处。
甚至可能对可怕的“长期 COVID”有所启示。在他们 2021 年的研究中，Ng 及其同事发现，在许多康复的 COVID 患者中，当病毒不再可检测到时，肠道菌群失调仍然存在，并且可能导致持续的健康问题。该研究对一些患者进行了康复后 30 天的随访，作者认为有必要对此问题进行更长时间的随访。Ng 说，对于“康复的患者来说，食用已知对肠道微生物组有益的饮食或进行活动可能是明智的：增加纤维摄入量、服用益生菌和锻炼身体。”在任何情况下，这都是合理的建议。