肠道微生物可能是解决食物过敏的关键

凯瑟琳·纳格勒小时候吃鸡蛋会起荨麻疹。她对青霉素有反应。大学毕业后在实验室工作时，她对小鼠产生了严重的过敏反应，导致喘息、肿胀和呼吸困难——两次被送进急诊室。

今天，纳格勒是芝加哥大学的免疫学家，她正在帮助开创一个新兴的研究领域：研究如何利用肠道细菌来帮助食物过敏患者。

激发她兴趣的并非个人的过敏经历。相反，是她在 1980 年代作为博士生时的一个奇怪的观察。她当时正在研究免疫系统失调并攻击关节内胶原蛋白的实验鼠，这会导致严重的关节炎。科学家可以通过在皮肤下注射胶原蛋白来快速引发这种疾病。但是，奇怪的是，当纳格勒后来喂食这些动物胶原蛋白，使用一根蛇形管子插入它们的胃中时，却产生了相反的效果：小鼠的情况好转了。

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几十年后，这种被称为口服免疫疗法的概念已作为食物过敏的治疗方法投入使用，食物过敏影响了美国估计 3200 万人，其中包括每个教室大约两名学童。在过去的十年左右，一些过敏症专科医生已经开始使用少量、定期的致敏食物（或其制品）来治疗食物过敏患者，以平息过敏反应。随着一月份美国食品和药物管理局批准了一种标准化版本——一套治疗花生过敏的每日胶囊——这种方法有望越来越受欢迎，美国食品和药物管理局批准了第一种治疗儿童花生过敏的药物。

但口服免疫疗法也有缺点。治疗方案可能令人紧张，因为它涉及每天食用可能致命的食物。它并非对每个人都有效，并且对解决根本疾病几乎没有作用。成功主要意味着能够安全地吃下几个花生，例如，而不是对一丁点花生粉产生反应。

对于一些家庭来说，这种适度的进步改变了生活。然而，它仍然是不稳定的：患者必须每天或每周几次食用少量该食物，才能终生保持疗效——否则他们可能会失去保护。

因此，纳格勒和其他几位研究人员正在努力寻找更轻松、更持久地治疗食物过敏的方法。他们的目标是他们认为的根本原因——有益细菌群落或微生物组的失衡，微生物组存在于我们的肠道中——希望以此来重置免疫系统。

生产基于微生物组的治疗方法将具有挑战性，有许多细节需要解决，例如提供哪些微生物以及如何最好地输送它们。但这种方法正在获得动力。去年，纳格勒的团队和波士顿的另一个小组报告了一项重要的进展：他们通过提供来自健康、非过敏人类婴儿的肠道微生物，预防了易过敏小鼠的严重过敏反应。“数据是可靠的，而且非常令人鼓舞，”克利夫兰诊所的儿科过敏症专科医生杰克琳·比耶拉克说。

3 月份，科学家报告称，在过敏患者的胃和肠道中发现了大量针对花生过敏原的抗体，进一步支持了胃肠道是食物过敏调节和治疗热点的观点。目前，多家公司正在测试几种策略。

长期以来，人们一直困惑为什么一个人可以耐受某种食物，而另一个人却会过敏，但正如纳格勒在她与人合著的《免疫学年度评论》文章中概述的那样，她确信微生物组是关键。

假设的诞生

完成研究生工作四年后，纳格勒开始在哈佛医学院运营一个实验室。那时她研究的是炎症性肠病，而不是食物过敏。但随着 1990 年代的研究表明，炎症性肠病主要是由针对肠道细菌的免疫反应引起的，她将注意力转向了微生物组。

然后在 2000 年，她偶然看到了一篇有趣的出版物。它描述了一种花生过敏小鼠模型，该模型模仿了人类经历的关键症状。小鼠不停地抓挠。它们的眼睛和嘴巴变得浮肿。有些小鼠会呼吸困难——一种危及生命的过敏反应，称为过敏性休克。

所有这些都发生在研究人员喂食小鼠花生粉之后。“这引起了我的注意，”纳格勒说。这与她早期对关节炎小鼠的研究结果相反，在关节炎小鼠的研究中，喂食胶原蛋白平息了免疫反应。为什么会有差异？

另一份报告显示，花生过敏小鼠存在一种基因缺陷，该缺陷会损害一种名为 TLR4 的受体，该受体位于免疫细胞膜中并识别微生物。看起来花生过敏小鼠缺乏肠道微生物和免疫细胞之间发生的正常对话。

“那是我的灵光一闪时刻，”纳格勒说。也许生活在我们体内的数万亿微生物通过刺激 TLR4 受体来抑制对食物的免疫反应。也许这种熙熙攘攘的微生物组的扰动改变了抑制作用并导致过敏症的上升。

这个想法与历史趋势相吻合。随着社会现代化，人们搬到城市地区，更多地进行剖腹产，服用更多抗生素，并食用更多加工过的低纤维食物——所有这些都会扰乱微生物组。这些生活方式转变的时间与观察到的食物和其他类型过敏症的增加相吻合，这些过敏症在一代人中的急剧上升指向了一些环境原因。

2004 年，纳格勒和她的同事发表了一份报告，表明花生仅在 TLR4 受体突变的小鼠中引起过敏性休克，而不是在 TLR4 正常的基因相关品系中引起过敏性休克。当科学家用抗生素消灭肠道细菌群时，这种差异消失了。然后，即使是正常小鼠也变得容易患上食物过敏症，这意味着细菌是保护的核心。

从那时起，纳格勒的实验室一直在努力确定哪些细菌是有益的，并了解它们如何调节过敏反应。

早期影响

在他们的工作中，纳格勒的团队专注于梭状芽孢杆菌和拟杆菌——人类肠道中两大类细菌。该团队与在无菌环境中繁殖的小鼠合作，因此根本没有微生物组，他们发现，当将梭状芽孢杆菌而不是拟杆菌引入到这些非常干净的小鼠的肠道中时，它们可以预防食物过敏反应。

有一种可能的解释：定植了梭状芽孢杆菌的小鼠具有更多的调节性 T 细胞，这是一种抑制免疫反应的细胞。梭状芽孢杆菌小鼠还产生了更多的称为 IL-22 的分子，该分子可增强肠道内壁。一种新的理论开始出现：如果缺乏保护性微生物，肠道屏障会减弱，从而使食物蛋白质渗入血液并可能引发过敏反应。

这种推理与一个奇怪的观察结果非常吻合，即主要的食物过敏原（在牛奶、鸡蛋、花生、坚果、大豆、小麦、鱼和贝类中发现的某些蛋白质）彼此之间几乎没有生化相似性。它们的共同点是能够在消化道中保持完整，消化道通常将食物分解成小块，然后人体将其吸收为营养。纳格勒说：“花生似乎正是凭借其在肠道中抵抗降解的能力才成为佼佼者。”

研究进一步巩固了肠道细菌与食物过敏之间的联系，并表明微生物组的影响发生在生命早期。研究人员分析了健康婴儿和患有鸡蛋或牛奶过敏的婴儿的粪便，结果表明，过敏和非过敏婴儿的肠道细菌群落不同。

另一项研究跟踪了 226 名患有牛奶过敏症的儿童，从婴儿期到 8 岁。科学家发现，某些细菌，包括梭状芽孢杆菌，在最终摆脱过敏症的 3 至 6 个月大婴儿的粪便样本中含量更高，而那些仍然过敏的婴儿则不然。科学家们在年龄较大的婴儿中没有看到这些群体之间的相同差异，这表明过敏保护性微生物可能只在生命早期起作用。

“所有这些都指向了预防方面的机会窗口的概念，”该研究负责人，纽约市西奈山伊坎医学院的儿科过敏症专科医生苏平达·布尼亚瓦尼奇说。

因果证据

从出生起，我们的免疫系统就接受了生死攸关的选择教育。它们学会了杀死细菌、肿瘤和垂死的细胞。它们还必须学会对周围环境中的许多其他事物视而不见——神经纤维、骨组织、零食时间食用的牛奶和饼干中的蛋白质。纳格勒实验室和另一个团队在 2019 年发表的小鼠研究令人信服地论证了肠道微生物培养了这种关键的免疫决策能力。

在其中一项研究中，纳格勒和同事收集了健康和牛奶过敏婴儿粪便中的肠道细菌，并将这些微生物集合放入无菌小鼠的消化道中。他们发现，来自健康婴儿的肠道细菌保护了小鼠免受牛奶过敏反应，而来自过敏婴儿的微生物则没有。

该团队使用数学和计算机科学技术分析结果，确定了存在于健康婴儿而非过敏婴儿中的细菌菌株。他们还检查了肠道内壁细胞中的基因活动——某些基因模式是健康肠道屏障的特征——并寻找了其存在与健康屏障相关的微生物。

一种梭状芽孢杆菌，Anaerostipes caccae，从这两项分析中脱颖而出。当科学家们将A. caccae单独转移到无菌小鼠体内时，它似乎模仿了完整、健康的微生物组所赋予的保护作用。

另一个团队由波士顿儿童医院的里玛·拉希德和塔拉尔·查蒂拉领导，他们使用了类似的方法，使用了高度过敏的小鼠，发现单一物种Subdoligranulum variabile和一组梭状芽孢杆菌物种预防了过敏反应。调节性 T 细胞是反应的关键，并在微生物的刺激下开始发挥作用。

科罗拉多大学丹佛分校的研究饮食学家卡琳娜·文特尔说，这些研究和其他研究清楚地表明，微生物组对于预防食物过敏和诱导耐受性非常重要，她正在研究孕妇怀孕期间的饮食、婴儿的微生物组与湿疹和过敏风险之间的联系。但是，她说，“就多样性和特定菌株而言，微生物组应该是什么样子，我们根本不知道。”

试验和问题

许多未知因素给希望开发更好的食物过敏治疗方法的研究人员留下了一个难题：是提供完整、健康的微生物组更好，还是仅仅补充一些有益的微生物更好？“我每天都在挠头思考这个问题，”拉希德说。

她正在领导一项临床研究，以测试第一种可能性。在这项小型的试验中，花生过敏的成年人将吞服含有来自健康捐赠者的全套肠道细菌的药丸，这些捐赠者由非营利性粪便库 OpenBiome 预先筛选以确保安全。这种方法被称为粪便移植，尚未获得 FDA 批准，但越来越多地用于治疗严重的肠道疾病，目的是通过输注健康、平衡的微生物组来修复患病的微生物组。

其他试验也在进行中。Pareto Bio（位于加利福尼亚州拉霍亚）正在利用波士顿团队确定的保护性菌株，开发一种活微生物产品来治疗食物过敏。另一家公司，Vedanta Biosciences（位于马萨诸塞州剑桥市）正在开发一种益生菌胶囊，其中包含精选用于诱导调节性 T 细胞的梭状芽孢杆菌菌株的混合物。Vedanta 正在测试这些胶囊作为花生过敏成年人口服免疫疗法的附加疗法。

第三家公司 Prota Therapeutics（位于澳大利亚墨尔本）正在将一种类似的策略商业化，即将花生口服免疫疗法与益生菌相结合——在他们的情况下，是一种常用于治疗胃肠道问题的乳杆菌菌株。

从捐赠者那里施用完整的微生物组并非没有风险：已有四名患者因与粪便移植相关的严重感染住院，其中一人死亡。因此，一些研究人员认为，最好使用精确定义的物种。虽然这可能会削弱益处，“但您不太可能引起意想不到的问题，”马萨诸塞州总医院食物过敏中心主任韦恩·施雷弗勒说，他正在领导 Vedanta 研究。

但是，所有微生物组调节方法都面临着一个共同的挑战：当某人已经存在微生物组时，即使是不健康的微生物组，如何建立新的微生物。传统上，患者会接受抗生素治疗，以帮助新细菌站稳脚跟。但也许还有另一种方法。纳格勒与芝加哥大学生物分子工程师杰夫·哈贝尔共同创立的一家初创公司 ClostraBio 正在开发一种将活细菌与关键微生物代谢物丁酸盐相结合的疗法。

已知该化学物质可增强肠道屏障功能，并且可能还具有抗菌作用，这可能有助于为添加的微生物创造生态位。ClostraBio 计划在 2021 年前启动首次人体试验，纳格勒说。

在未来几年，研究人员将更多地了解如何利用微生物组来对抗食物过敏。这并非易事。遗传、饮食、环境暴露：所有这些都会影响过敏风险。“这是一个很大的难题，”布尼亚瓦尼奇说。微生物组只是其中的一块——但她、纳格勒和其他人都在押注它将成为重要的一块。

本文最初发表于Knowable Magazine，它是 Annual Reviews 旗下的独立新闻事业。注册新闻通讯。