大脑的守护者

大脑是身体的君主，受到与其崇高地位相称的保护。它的细胞寿命长，并庇护在被称为血脑屏障的强大防御工事内。长期以来，科学家们认为大脑完全与身体其他部位的混乱隔绝——尤其是其热切的防御系统，即对抗感染的免疫细胞群，其行动可能会威胁到身处交火中的统治者。

然而，在过去的十年里，科学家们发现，保护大脑的工作并不像他们想象的那么简单。他们了解到，它的防御工事有入口和缝隙，而且它的边界充满了活跃的免疫细胞。

现在，大量证据表明，大脑和免疫系统是紧密相连的。科学家们早就知道大脑有其自身的常驻免疫细胞，称为小胶质细胞；最近的发现正在描绘出更详细的功能图景，并揭示了大脑周围区域中其他免疫战士的特征。其中一些细胞来自身体的其他部位；另一些则在局部产生，在颅骨的骨髓中。通过研究这些免疫细胞并绘制它们与大脑相互作用的方式，研究人员正在发现它们在健康和患病或受损的大脑中都发挥着重要作用。人们对该领域的兴趣激增：2010年，每年关于该主题的论文少于2000篇，到2021年激增至每年超过10000篇，研究人员在过去几年中取得了几项重大发现。

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科学家们不再认为大脑是一个特殊的、封闭的区域。“现在免疫特权的整个想法已经过时了，”布鲁塞尔自由大学 (VUB) 的神经免疫学家 Kiavash Movahedi 说。他补充说，尽管大脑仍然被认为是免疫学上独特的——它的屏障阻止免疫细胞随意进出——但很明显，大脑和免疫系统不断地相互作用（参见“大脑的免疫防御”）。

美国国家心理健康研究所在马里兰州贝塞斯达的神经内分泌学和神经免疫学项目负责人 Leonardo Tonelli 说，这种态度的转变在社区中很普遍。他说，根据他的经验，几乎每一位审查该机构资助提案的神经科学家都接受这种联系，尽管许多人仍需要赶上神经免疫学的最新发现，这些发现已经开始揭示潜在的机制。

斯坦福大学神经免疫学家 Tony Wyss-Coray 说，理解大脑和免疫系统如何结合在一起的紧迫性引发了大量问题。“这在正常的大脑功能或疾病中有多重要？这是一个非常难回答的问题。”

特权空间

二十多年前，当神经免疫学家 Michal Schwartz 刚刚在以色列雷霍沃特的魏茨曼科学研究所建立她的实验室时，她一直在问自己一个不受欢迎的问题：大脑真的可能完全与免疫保护隔绝吗？“大脑不能容忍任何免疫活动是完全不证自明的——每个人都认为，如果你有任何免疫激活，这就是病理学的迹象，”她说。“但是，像大脑这样不可或缺的组织不能享受免疫系统帮助的好处，这没有道理。”

大脑对免疫系统来说是禁区的想法在几十年前就扎根了。在 20 世纪 20 年代，日本科学家 Y. Shirai 报告说，当肿瘤细胞植入大鼠体内时，免疫反应会摧毁它们，但当植入大脑时，它们却存活了下来——表明免疫反应微弱或缺失。20 世纪 40 年代也出现了类似的发现。

大多数科学家还认为，大脑缺乏将免疫分子进出的系统——身体其他部位存在的淋巴引流系统——即使早在两个多世纪前就首次在大脑中描述了这种系统。因此，当时普遍的观点是，大脑和免疫系统在很大程度上过着各自独立的生活。人们认为，只有在敌对的情况下，两者才会发生冲突：当免疫细胞失控，在多发性硬化症等疾病中攻击身体自身的细胞时。

因此，当 20 世纪 90 年代后期，Schwartz 和她的团队报告说，在对中枢神经系统造成急性损伤后，巨噬细胞和 T 细胞这两种免疫细胞可以保护神经元免受损伤并支持其恢复时，许多科学家对此持怀疑态度。“每个人都告诉我，你绝对错了，”Schwartz 回忆道。

自从早期的实验以来，Schwartz 的团队和其他人已经积累了大量证据，表明免疫细胞确实在大脑中发挥着重要作用，即使在没有自身免疫性疾病的情况下也是如此。例如，研究人员已经表明，在被设计为缺乏免疫系统的 mice 中，运动神经元疾病（肌萎缩性侧索硬化症）和阿尔茨海默病等神经退行性疾病似乎进展得更快，而恢复免疫系统则减缓了它们的进展。科学家们还揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病中的潜在作用。

最近，科学家们已经表明，大脑边缘的免疫细胞在神经退行性疾病中很活跃。在检查了阿尔茨海默病患者的脑脊液后，Wyss-Coray 和他的同事发现了大脑充满液体的边界中 T 细胞数量增加的证据。Wyss-Coray 说，这些免疫细胞群体的扩张表明它们可能在该疾病中发挥作用。

但是，免疫细胞是伤害还是帮助大脑仍然是一个悬而未决的问题。在他们对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的研究中，Wyss-Coray 和他的同事认为，免疫系统可能会通过释放促进炎症和引发细胞死亡的分子来损害神经元。其他人则认为，T 细胞和其他免疫细胞可能具有保护作用。例如，Schwartz 的小组报告说，在阿尔茨海默病 mice 模型中，增强免疫反应会导致淀粉样蛋白斑块（该疾病的病理学标志）的清除并改善认知能力。

繁忙的边界

现在越来越清楚的是，大脑的边缘在免疫学上是多样的：身体中几乎任何类型的免疫细胞都可以在大脑周围的区域找到。“脑膜——包裹大脑的充满液体的膜——是一个‘免疫学奇境’，”Movahedi 说，他的工作重点是大脑边界的巨噬细胞。“那里发生了很多事情。”

一些居民是边境独有的。2021 年，密苏里州圣路易斯华盛顿大学的神经免疫学家 Jonathan Kipnis 和他的同事报告说，免疫细胞有一个当地来源：颅骨的骨髓。

当他们探索骨髓如何动员这些细胞时，Kipnis 和他的同事证明，为了响应中枢神经系统的损伤或病原体的存在，脑脊液中携带的信号被传递到颅骨骨髓，促使其产生和释放这些细胞（参见“私人保护者”）。

这些局部产生的免疫细胞有什么作用仍有待观察，但 Kipnis 的小组认为，它们可能比来自身体其他部位的免疫细胞发挥更温和的作用，调节免疫反应而不是被激发去战斗。Kipnis 说，如果这是真的，这种区别对治疗有影响。他说，在多发性硬化症等疾病中，或许可以通过阻止来自身体其他部位的免疫细胞进入来改善症状。相比之下，他补充说，对于脑肿瘤，“你想要的是战士”。

他的团队还检测到一个在脑表面蜿蜒曲折和分支的网络通道，其中充满了免疫细胞，形成了大脑自身的淋巴系统。这些血管位于脑膜的最外层，为免疫细胞提供了一个靠近大脑的有利位置，它们可以从那里监测任何感染或损伤的迹象。

无论健康与疾病

随着免疫细胞参与脑损伤和疾病的证据不断积累，研究人员一直在探索它们在健康大脑中的功能。“我认为神经免疫学最令人兴奋的部分是它与许多不同的疾病和状况以及正常的生理学相关，”马萨诸塞州波士顿儿童医院的神经科学家 Beth Stevens 说。

包括 Stevens 的小组在内的许多小组发现小胶质细胞对大脑的发育很重要。这些细胞参与修剪神经元连接，研究表明，修剪过程中的问题可能导致神经发育障碍。

边界免疫细胞也被证明对健康大脑至关重要。例如，Kipnis、Schwartz 和他们的同事已经表明，缺乏其中一些细胞的 mice 在学习和社交行为方面表现出问题。其他人于 2020 年报告说，在没有大脑和身体其他部位特定 T 细胞群体的情况下发育的 mice 具有缺陷的小胶质细胞。它们的小胶质细胞在发育过程中难以修剪神经元连接，导致突触数量过多和行为异常。作者提出，在这个关键时期，T 细胞迁移到大脑中并帮助小胶质细胞成熟。

一个最大的谜团是免疫细胞——尤其是边界周围的免疫细胞——究竟如何与大脑对话。尽管有一些证据表明它们可能偶尔会穿过器官进入大脑，但到目前为止，大多数研究表明，这些细胞通过发送称为细胞因子的分子信使来进行交流。反过来，这些细胞因子会影响行为。

研究人员已经研究细胞因子如何影响行为几十年了，例如，他们发现感染期间免疫细胞发出的细胞因子可以引发“疾病行为”，例如睡眠增加。他们还在动物模型中表明，细胞因子的改变——通过耗尽全身的细胞因子或敲除神经元上特定的细胞因子受体而诱导——会导致记忆力、学习能力和社交行为的改变。细胞因子如何进入大脑并发挥作用仍然是一个活跃的研究领域。

细胞因子也可能是免疫系统和自闭症等神经发育障碍之间的联系。当马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院的神经免疫学家 Gloria Choi 和她的同事提高怀孕 mice 的细胞因子水平时，他们在后代中看到了大脑变化和类似自闭症的行为。

尽管这些见解令人兴奋，但关于免疫细胞，尤其是边界中的免疫细胞，如何在大脑中运作的大部分工作仍处于起步阶段。“我们距离了解健康大脑中正在发生的事情还很远，”Kipnis 说。

双向街道

免疫系统和大脑之间的交流似乎也朝另一个方向发展：大脑可以指导免疫系统。

其中一些见解可以追溯到几十年前。在 20 世纪 70 年代，科学家们通过将糖精（一种人造甜味剂）与免疫抑制药物配对几天，使大鼠在品尝糖精时变得免疫抑制。

在最近的工作中，以色列理工学院的神经免疫学家 Asya Rolls 和她的团队探索了 mice 的情绪、免疫和癌症之间的联系。他们在 2018 年报告说，激活腹侧被盖区（一个参与积极情绪和动机的大脑区域）的神经元可以增强免疫反应，进而减缓肿瘤生长。

然后，在 2021 年，她的团队确定了岛叶皮层中的神经元——大脑中参与处理情绪和身体感觉的部分，以及其他功能——在结肠炎症（也称为结肠炎）期间是活跃的。

通过人为地激活这些神经元，研究人员能够重新唤醒肠道免疫反应。正如巴甫洛夫的狗学会将铃声与食物联系起来一样，导致动物在听到噪音时流口水，这些啮齿动物的神经元已经捕获了可以重新启动的免疫反应的“记忆”。“这表明神经元和免疫细胞之间存在非常强烈的串扰，”Movahedi 说，他没有参与这项工作。

Rolls 怀疑生物体进化出这种免疫“记忆”是因为它们是有利的，可以在身体可能遇到病原体的情况下启动免疫系统。她补充说，在某些情况下，它们反而可能是不良适应的——当身体预测到感染并产生不必要的免疫反应时，会导致附带损害。Rolls 认为，这种途径可能有助于解释心理状态如何影响免疫反应，为许多心身疾病提供潜在机制。

它也可能启发疗法。Rolls 和她的团队发现，阻断那些与炎症相关的神经元的活动可以减轻患有结肠炎的 mice 的炎症。她的小组希望将这些发现转化为人类，并正在检查使用非侵入性脑刺激抑制活动是否可以帮助缓解克罗恩病和银屑病患者的症状——这两种疾病都是由免疫系统介导的。Rolls 说，这项工作还处于早期阶段，“但如果它奏效，那将非常酷”。

其他小组正在探索大脑如何控制免疫系统。Choi 的团队正在追踪调节免疫反应的特定神经元和回路。她希望有一天能够生成大脑和免疫系统之间相互作用的综合图谱，概述负责双向交流的细胞、回路和分子信使——并将它们与行为或生理读数联系起来。

现在最大的挑战之一是梳理出哪些细胞群体参与了这些无数的功能。为了解决这个问题，一些研究人员一直在通过对单个细胞中的基因进行测序来探索这些细胞在分子水平上的差异。例如，这揭示了与神经退行性疾病相关的小胶质细胞亚群。Stevens 说，了解这些小胶质细胞的功能与健康同类细胞的不同之处将有助于开发治疗方法。她补充说，它们也可以用作跟踪疾病进展或疗法疗效的标志物。

研究人员已经开始使用这些对大脑内外免疫生态系统的见解。例如，Schwartz 的团队正在为对抗阿尔茨海默病而使免疫系统恢复活力。Schwartz 说，这项工作为治疗方法开辟了新途径，特别是针对神经退行性疾病。“这是大脑研究历史上一个激动人心的时刻。”

本文经许可转载，并于 2022 年 6 月 1 日首次发表。