11月中旬，《纽约》杂志刊登了一篇封面报道，讲述了一群 540 名阿什肯纳兹犹太人，正如标题所宣称的那样，他们携带“你难以置信的 DNA”。 这群快乐的老寿星，都已超过 95 岁，这篇文章暗示，他们可能掌握着极度长寿的秘密。 其中有一位 105 岁的股票经纪人，仍然每天上班，还有一位 109 岁的女性，仍然四处奔波。
这篇文章——“一群老犹太人对永生之道了解多少？”——重点介绍了布朗克斯区阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究，该研究指出，有几种基因可能有助于解释玛土撒拉式长寿的秘密。 其中，爱因斯坦的研究人员断言，有一种基因尤其突出。 携带某种版本的胆固醇酯转移蛋白基因 (CETP I405V) 的最年长者，最终 CETP 蛋白水平较低，但“好”胆固醇水平较高，且这些高密度脂蛋白 (HDL) 的颗粒较大。 这种基因变异体的两个拷贝携带者——一个来自母亲，一个来自父亲——似乎患痴呆症、记忆力衰退和心脏病的风险较低。
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这幅田园牧歌式的图景存在一个问题。 在《纽约》杂志的文章见报几周后，芝加哥拉什大学医学中心的研究人员在著名期刊《衰老细胞》上发表了一份报告，指出 CETP 变异体可能是一种增加患阿尔茨海默病风险的基因。 同一个基因的同一个版本：在一项研究中，它减缓痴呆症，而在另一项研究中，它促进认知能力下降。
这里发生了什么？ 两组备受尊敬的研究人员得出了完全相反的结论。 欢迎来到狂野而混乱的基因关联研究世界，这些研究试图将 DNA 与疾病联系起来。 除非基因与疾病或表型之间的联系非常强，否则尝试跟进初步研究的研究人员通常会在第二次或第三次尝试时得到不同的结果。
在这种情况下，拉什的研究人员在阅读了爱因斯坦研究人员 1 月份在《JAMA 美国医学会杂志》上发表的研究后，决定研究该基因。 《JAMA》的文章发现，CETP 变异体保护了一群不同的老年人，年龄在 70 岁及以上，不仅仅是阿什肯纳兹犹太人，免受记忆力衰退和痴呆症的困扰。《JAMA》的研究扩展了爱因斯坦研究人员早期的工作，该工作表明，携带该基因的阿什肯纳兹超级老年人的认知能力和整体健康状况更好。
拉什团队负责两项关于衰老和痴呆症的著名纵向研究，他们决定看看是否可以重复《JAMA》的发现。 他们对来自这两项研究的 1,384 名参与者的分析发现，CETP 变异体与认知能力下降速度加快和患阿尔茨海默病风险增加有关。 芝加哥的研究人员随后做了一些爱因斯坦团队没有做过的事情。 他们查看了 590 名已故研究参与者大脑的病理信息。 他们在那里发现，携带相关 CETP 变异体的人，其阿尔茨海默病特征性斑块的密度高于未携带该变异体的人。
那么谁是对的呢？ 也许谁都不对。 拉什团队的一位负责人指出，两种结果都可能是偶然的。“他们得到了一个效应，他们报告了；我们得到了一个相反的效应，我们报告了，”拉什大学神经科学教授、该论文的共同作者之一大卫·贝内特说。“也许真相介于两者之间，即没有效应。”
另一种可能性可能与两项研究调查的对象差异有关——拉什研究调查的是欧洲血统的人群；《JAMA》研究中的 523 名布朗克斯受试者来自混合种族和民族背景。 这种基因变异体在不同群体中可能具有不同的影响。 这是否就是阿什肯纳兹百岁老人如此出色的原因？
也许是。 但这仍然可能是一个机会渺茫的猜测。 关于 CETP 变异体增强老年人认知能力和整体健康的发现一直模棱两可。 一些研究表明有益处，另一些研究则没有。 基因关联研究中令人失望的结果通常意味着，单个基因可能具有相对较弱的影响，甚至没有任何影响。“我们努力理解基因如何影响晚年疾病非常重要，但我们需要适度期望我们能够找到什么，”英国纽卡斯尔大学的生物学家汤姆·柯克伍德说。（参见柯克伍德在 9 月 10 日《大众科学》上发表的“我们为什么不能永生”。）“所有迹象都表明，我们最不可能发现单个基因做出巨大贡献，我们可能需要开发比目前更复杂的方法来探测和解释数据。”
CETP 的争议并非近期唯一的争议。 今年早些时候，波士顿大学的研究人员撤回了发表在《科学》杂志上的一篇论文，该论文声称发现了 150 个与极度长寿相关的基因变异体，尽管研究人员表示他们计划将结果提交给另一家期刊。
探测非常年长者的基因组的竞赛仍在继续。 Archon Genomics X PRIZE 于今年启动，将向第一个对 100 名百岁老人的基因组进行测序的团队奖励 1000 万美元，以期解开健康衰老的线索。
人们对 CETP 改善老年人认知能力的兴趣也没有减退。 几种正在开发的药物将以与据称与长寿相关的基因变异体相同的方式抑制 CETP 蛋白的产生。 理由是：降低 CETP 会导致 HDL 升高，这可能预防心脏病。“问题是它是否与认知相关，还是仅仅与心血管终点相关，”爱因斯坦研究人员之一尼尔·巴茨莱伊想知道。
默克等制药公司已投入数百万美元用于 CETP 抑制剂的开发。 认知能力下降可能是这些药物的副作用吗？ 可能不是，但这仍然可能是一个值得提出的问题。
招募药物试验受试者来测试这些药物对认知的影响将非常有趣：受试者将被招募以查看 CETP 抑制剂是否能改善精神功能，或者是否可能加速痴呆症的衰退。 有志愿者吗？