抗抑郁药令人担忧的副作用——它们会煽动儿童和成人自杀——近年来已成为头条新闻；因此，美国食品和药物管理局于 2005 年开始要求在这些药物上添加警告。然而，大多数专家都认为这种标签是没有根据的，支持它的科学是有缺陷的，而且警告本身对公众健康有害——理由是，如果有什么影响的话，它可能会因阻止抑郁症的治疗而增加自杀。抗抑郁药的处方已经下降。
尽管抗抑郁药确实会引发令人不快的症状，包括躁动、性功能障碍和体重增加，但这些副作用并不是药物的主要问题。它们最大的缺点是通常效果不佳；服用它们的患者中，只有不到一半的人得到完全缓解，而且这种效果需要很长时间才能显现——两到三周。
这就是为什么由美国国家心理健康研究所情绪和焦虑障碍研究部门负责人 Carlos A. Zarate 领导的 2006 年一项研究值得更多关注的原因：它表明，单次输注氯胺酮（一种已用作止痛药和麻醉剂的药物）可在数小时内缓解某些患者的抑郁症状，并且缓解效果持续数天。这一发现为开发更有效的新型抗抑郁药带来了可能性。
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[分隔符] 并非侥幸
如果这只是一次性的观察，很容易忽视这份报告。但这并不是氯胺酮第一次被证明是一种强效抗抑郁药。2000 年的一项小型研究（与最近的实验一样，将单次氯胺酮输注与安慰剂盐水输注进行了比较）得出了相同的结果。2002 年的一项研究采用了一种非常不同的方法，也得出了类似的结论。接受骨科手术的重度抑郁症患者被随机分配为接受或不接受氯胺酮作为其麻醉方案的一部分。只有接受氯胺酮的组表现出术后抑郁症的缓解。
氯胺酮选择性地且强烈地与神经元上的 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体结合，阻止神经递质谷氨酸激活该受体。与氯胺酮的非法化学近亲 PCP 一样，它也被用于娱乐用途，并具有滥用潜力。它会产生短暂的幻觉、妄想和欣快感。然而，这些迷幻特性虽然被研究中的许多抑郁症患者体验到，但似乎与抗抑郁作用无关。改变心智的效果在几分钟内发生，持续不到两个小时，而抗抑郁益处在迷幻效果开始消退时开始出现，并持续更长时间。耶鲁大学的 Robert Berman 是 2000 年报告的合著者，他指出，在他的研究中，对氯胺酮表现出最显着抗抑郁反应的抑郁症患者没有经历与氯胺酮相关的精神病症状。这些观察结果表明，应该有可能设计出具有氯胺酮缓解抑郁症状的能力，而没有任何迷幻副作用的药物。
[分隔符] 全新理解
尽管最近关于氯胺酮的报告引起了关注，但 Berman 的报告在很大程度上被忽视了。Berman 怀疑，阻断 NMDA 受体的药物可以作为抗抑郁药的想法现在似乎比七年前更合理。这种接受度的提高是因为过去 40 年来主导抑郁症研究和药物开发的假设——抑郁症涉及神经递质血清素或去甲肾上腺素的缺乏——开始失去其影响力。多条证据表明 NMDA 谷氨酸受体在抗抑郁药的作用中起着关键作用：NMDA 受体阻滞剂在抑郁症动物模型中具有抗抑郁作用；几乎所有给药数周或更长时间的抗抑郁药都会在与延迟治疗效果一致的时间范围内改变 NMDA 受体功能；抗抑郁药会改变编码 NMDA 受体蛋白成分的基因的活性。
尽管氯胺酮的发现意义重大，但 Berman 还是提出了一些警示。由于迷幻症状，2000 年和 2006 年研究中的患者和研究人员通常可以区分氯胺酮和安慰剂。众所周知，抑郁症对期望有反应，因此氯胺酮明显的副作用很可能使结果偏向于该药物的治疗效果。
另一方面，Berman 说，在他的研究中，他原本打算评估氯胺酮的认知效果，而不是检查其抗抑郁特性。他说，它的治疗优势是一个惊喜。最近研究中的抑郁症患者对抗治疗——他们在至少两个疗程的抗抑郁治疗后没有改善。此类患者通常对抗抑郁治疗和安慰剂的反应率都很低，但令人鼓舞的是，71% 的患者在输注氯胺酮后一天内显示出显着改善。因此，尽管不能排除氯胺酮的显着抗抑郁反应是安慰剂效应，但这不太可能。
Zarate 指出，谷氨酸系统在抗抑郁药作用中的可能作用并不一定意味着它与抑郁症的病因或生理基础有关。关于抑郁症和谷氨酸系统之间联系的少量可用数据——一项研究表明，抑郁症患者大脑某区域的谷氨酸水平升高——到目前为止，还不太令人信服。为了弄清楚氯胺酮如何缓解抑郁症，Zarate 和他的同事正在使用脑成像技术，并寻找其他有希望的阻断 NMDA 受体的抗抑郁药物。
但仅仅摆弄 NMDA 受体或谷氨酸并不能立即缓解抑郁症。Zarate 的团队发现，美金刚胺（一种用于治疗阿尔茨海默病的 NMDA 受体药物）并不能缓解抑郁症。同样，利鲁唑（一种抑制谷氨酸释放的药物（因此，可能产生与阻断谷氨酸受体类似的效果），用于治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 或卢伽雷氏症）确实可以改善抑郁症，但与传统抗抑郁药的起效时间延迟相同。Zarate 和他的同事即将启动一项关于阻断 NMDA 受体亚基 (NR2B) 之一的物质的研究。他们希望它能保留氯胺酮的抗抑郁效力，而不会引发感知障碍。