数百万患有双相情感障碍的美国人依赖锂。这种药物已被处方半个世纪，以帮助稳定患者的情绪并预防躁狂或抑郁发作。然而，它在大脑中的作用——以及为什么它对某些人无效——在很大程度上仍然是神秘的。
但去年，圣地亚哥的研究人员揭示了锂可能如何改变情绪的新细节，这要归功于少数研究精神疾病的科学家最近倡导的一种方法：圣地亚哥团队使用已建立的实验室技术，将患者的皮肤细胞重新编程为能够变成任何其他类型的干细胞——然后化学诱导它们变成脑细胞。
这个过程现在为精神疾病患者的脑细胞提供了第一个真正的替代品，从而可以进行前所未有的直接实验。支持者希望研究这些实验室培养的神经元和相关细胞最终将为各种疾病带来更精确和有效的治疗选择。圣地亚哥团队已经使用这项技术表明，一些双相情感障碍病例可能与蛋白质调节而非基因错误有关。另一个实验室发现，神经胶质细胞（一种支持神经元功能的大脑细胞）的活动可能有助于引发精神分裂症——颠覆了该疾病主要由神经元缺陷引起的理论。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们今天世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
这项新的研究浪潮建立在山中伸弥十年前因细胞重编程而获得诺贝尔奖的实验基础上。他关于创建诱导多能干细胞 (iPSC) 的里程碑式发现，直到最近才应用于精神疾病的研究，因为该领域已经成熟。“真正引发现在这种转变的是制造患者特异性干细胞的能力——一旦你能做到这一点，那么各种疾病都变得可以进行研究，”罗切斯特大学医学中心的细胞和基因治疗专家史蒂文·戈德曼说。
为了弄清锂为何对某些双相情感障碍患者有帮助，干细胞科学家埃文·斯奈德及其在桑福德·伯翰·普雷比斯医学发现研究所的同事希望检查神经元的形成——比较对药物有反应和没有反应的人的样本。该团队从两组人的身上获得了普通的皮肤细胞，并将这些样本转化为 iPSC，然后转化为脑细胞。“当您将细胞重新编程为 iPSC 时，它们会失去所有年龄标记，无论这个人有多大年纪，”西奈山伊坎医学院的干细胞生物学家克里斯汀·布伦南德说，她没有参与这项工作。“我们可以在培养皿中观察疾病风险，而不会受到药物滥用或青少年创伤或怀孕母亲感染等因素的影响——因此我们拥有的只是精子和卵子结合时的遗传风险。”
借助这些实验室培养的模型，斯奈德和他的团队能够比较两组双相情感障碍患者的神经元成熟过程。他们还可以仔细检查细胞的分子通路，以寻找关于锂如何起作用以及原因的可能解释。他们最终发现一种名为 CRMP2 的蛋白质，它调节神经网络并在细胞内部发现，似乎在影响锂是否对患者有帮助方面起着格外重要的作用。
他们得出结论，锂使 CRMP2 正常运作。显然，这种蛋白质在一些双相情感障碍患者中表现迟缓，阻碍了神经元形成树突棘的能力——树突棘是神经细胞边缘出现的小突起，对于神经通讯至关重要。研究人员发现，问题不是由异常基因或基因反应性的错误——甚至不是基因产生的蛋白质数量引起的。相反，它源于蛋白质的形状、重量或电荷的变化。斯奈德说，这使得锂反应性双相情感障碍成为第一个被证实的并非由基因突变而是由蛋白质“翻译后修饰”中的小故障引起的精神健康障碍。他怀疑，对该药物没有反应的双相情感障碍病例实际上是完全不同的疾病。
看到这些发现，研究人员现在可能会尝试开发类似的锂替代品，这些替代品同样可以恢复 CRMP2 的活性，但仅作用于该蛋白质通路——让患者避免可能来自锂击中不适当靶点的有问题的副作用。（例如，它可能导致记忆缺陷和精细运动技能缺陷。）研究人员之前已经掌握了一些关于锂作用的大脑通路的信息，但布伦南德指出，仍然存在差距。“埃文描述了锂的另一个靶点，而这个靶点可能更准确，”她说。
在实验室中创造迷你大脑
研究精神疾病的一个问题一直是，当患者活着时，大脑不易接近。科学家们已经设计了一些方法来解决这个问题：例如，在过去十年中，全基因组关联研究帮助科学家将某些基因突变与特定疾病联系起来。但这项工作留下了许多关于精神疾病原因的谜团，包括精神分裂症、自闭症和双相情感障碍，这些都与许多基因有关。动物研究通常可以提供帮助，但科学家无法知道为具有精神分裂症某些特征而培育的小鼠是否真的是精神分裂症小鼠。
诱导多能干细胞的工作帮助改变了临床医生对精神分裂症的看法。戈德曼和一些同事在八月份报道神经胶质细胞在该疾病中起着核心作用。研究人员从精神分裂症患者和健康受试者身上提取了 iPSC，将它们转化为神经胶质祖细胞，并表明只有来自精神疾病患者的神经胶质祖细胞才会改变植入小鼠的行为。这些小鼠出现了类似于某些患有精神分裂症的人类的症状，包括抑制能力降低、社交孤立和过度焦虑。
该领域的专家表示，利用干细胞尤其令人兴奋，因为它可以与研究精神疾病的传统方法相结合。例如，一旦研究人员确定了他们认为重要的细胞，他们就可以将它们放入小鼠模型中（如戈德曼所做的那样），观察它们如何影响这些人鼠嵌合体的行为。“在这些情况下，我们将小鼠大脑变成了一个活体试管，”戈德曼说。他指出，科学家们还可以比较精神分裂症患者和精神健康患者的细胞，并寻找解剖学上的差异。“这些技术给了我们几年前没有的优势，”他补充道。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的神经科学家郭里·明表示，研究人员还在将 iPSC 与基因编辑技术相结合，以创建具有特定基因突变的细胞群——或确定特定基因突变是否会导致某些问题。
明是最早使用 iPSC 探索精神健康障碍的研究人员之一。最近，她和其他人也一直在将该领域引向另一个方向：使用 iPSC 开发 3D 大脑类器官模型，本质上是构建包含不同神经细胞的迷你大脑。这些细胞在溶液中生存和相互作用，再现了人类大脑发育的许多独特特征。明说，这使科学家能够研究大脑中不同类型细胞之间的串扰，这个过程可能与精神健康障碍有关。
她说，所有这些干细胞工作的诱人目标是为个体患者创造个性化药物，并能够在实验室中快速筛选针对患者细胞的现有药物——确定医生是否应该让患者带着特定药物回家。“也许在十年或二十年后，我们至少可以实现其中的一部分，”明说。然而，斯奈德说，新发现已经开启了“研究的全新纪元”。