氯胺酮被称为精神病学在 50 年来最重大的事件，因为它具有独特的快速和持久的抗抑郁作用。与现有抗抑郁药需要数周甚至数月才能起效相比，它在短短 30 分钟内即可改善症状，甚至对大约三分之一的所谓难治性抑郁症患者也有效。
尽管有多种理论，但研究人员并不完全清楚氯胺酮是如何对抗抑郁症的。现在，新的研究发现了一种机制，可能部分解释氯胺酮的抗抑郁特性。两项研究最近发表在《自然》杂志上，描述了一种独特的神经活动模式，这种模式可能驱动一个名为外侧缰核 (LHb) 的区域的抑郁症；反过来，氯胺酮会阻止抑郁症易感大鼠的这种活动。
氯胺酮最初于 1970 年获得麻醉剂许可，此后因其引起出体体验、幻觉和其他类似精神病的效应而成为一种派对药物而闻名。大约 20 年前，人们发现了它对人类的抗抑郁特性。氯胺酮并不直接影响与血清素等标准抗抑郁药相同的化学信使，而是通过与另一种化学物质谷氨酸相互作用发挥作用——谷氨酸通常与情绪无关，而是与大脑可塑性有关。关于它如何缓解抑郁症的一个主要观点是通过促进新的神经连接的生长。“我们为人们思考这种药物如何起作用提供了一个新的角度，”中国浙江大学的神经科学家胡海岚说，她是领导这两项研究的团队负责人。如果她是正确的，她的团队可能已经确定了治疗世界卫生组织称为全球主要致残原因的多种新方法。
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两项新研究都探讨了 LHb 的运作机制，LHb 是一个位于大脑中心的小区域，它通过处理出乎意料的不愉快事件，就像大脑奖励中心的黑暗双胞胎一样。例如，如果动物经过训练，在到达迷宫尽头时会期望得到食物，但奖励没有出现，LHb 就会激活，发出期望与结果之间存在差异的信号。这使得 LHb 被称为“失望回路”的关键部分。如果 LHb 过度活跃，它可能会抑制正常愉悦活动带来的奖励——一种称为快感缺失的症状——从而导致长期冷漠和绝望。动物研究表明，LHb 的过度活跃会导致抑郁症，但具体细节尚不清楚。
由浙江大学的神经科学家杨燕领导的第一项研究发现，表现出类似抑郁行为的大鼠的 LHb 中存在一种独特的快速爆发模式。更常见的神经活动（神经元以间隔性间隔放电）与抑郁症无关，这表明与抑郁症相关的是爆发活动，而不是 LHb 活动本身。爆发为何重要尚不清楚，但研究人员认为它们可能会增强与其他区域的沟通。“这就像机枪扫射与单发射击，因此它可以更有效地将信息传递到下游大脑区域，”胡说。该团队还使用光遗传学（一种允许用光激活神经元的技术）诱导 LHb 神经元爆发放电。结果表明抑郁行为增加，表明爆发实际上会导致抑郁症，而不仅仅是伴随抑郁症发生。
研究人员在抑郁症易感大鼠的 LHb 中注射了一种阻断 NMDA 受体（用于谷氨酸，当激活时，允许钙涌入细胞内部，导致细胞放电）的药物后，偶然发现了氯胺酮，并观察到强烈的抗抑郁作用。氯胺酮也阻断 NMDA 受体，因此该团队用氯胺酮重复了这项实验，并在一个小时内再次缓解了抑郁症。“我们表明，仅将氯胺酮输注到一个大脑区域就足以产生快速的抗抑郁作用，”胡说。脑组织样本研究表明，氯胺酮在几分钟内使爆发放电沉默，而标准抗抑郁药盐酸氟西汀（俗称百忧解）在这些时间尺度上没有这种效果。
由浙江大学神经科学家崔一卉领导的第二项研究着眼于可能导致抑郁症爆发放电的原因。研究人员发现，一种名为 Kir4.1 的蛋白质在抑郁症大鼠中含量更高。 Kir4.1 存在于称为星形胶质细胞的细胞中，星形胶质细胞会影响神经元活动。该团队表明，这种蛋白质会促进 LHb 神经元的爆发放电。提高 Kir4.1 水平会增加类似抑郁症的行为，而阻断其功能会减少这些行为。
这些研究并未揭示爆发放电如何影响抑郁症，但研究人员有一个假设。 LHb 连接到边缘系统（处理情绪的部分）以及使用与愉悦和情绪相关的化学信使（如多巴胺和血清素）发出信号的奖励中心。 LHb 抑制这些区域的活动，因此爆发放电可能会更有效地抑制来自愉悦活动产生奖励信号的系统。“我们的结果提供了一个简单的模型，说明氯胺酮如何导致奖励中心解除抑制，从而快速缓解抑郁症，”胡说。
在未参与这项工作的研究人员中，并非所有人都认为故事可以如此简单。“我们发现抑郁症患者的缰核活动不足，这与这些数据不一致，”伦敦大学学院的神经科学家乔纳森·罗伊瑟说。但是，如果这些差异能够得到解决，那么研究 LHb 将是寻找治疗严重抑郁症的全新方法的有希望的途径。“看到氯胺酮抑制缰核的过度活跃令人着迷，”加州大学圣地亚哥分校的精神病学家马修·克莱因说。“进一步的研究将表明这是否是人类患者快速抗抑郁的机制。”
新发现对治疗有几个意义。了解氯胺酮如何如此迅速地起作用可以更深入地了解抑郁症的核心机制，并有助于开发下一代基于氯胺酮的疗法，这些疗法没有与药物本身相同的副作用，例如分离和膀胱问题。几家制药公司一直在追求这一目标，但原则上，了解氯胺酮的哪些特性会产生理想的效果可能有助于这些努力。
研究人员仍在临床试验中研究氯胺酮的长期影响、安全性和最佳剂量。目前，患者通过医院输注的方式接受氯胺酮治疗，这与副作用相结合，使其变得笨拙。“如果我们能够在简单的口服药物中重现氯胺酮的快速作用，那就太好了，”克莱因说。“它最令人兴奋的好处是治疗自杀意念，我们目前没有任何快速有效的疗法；这是一个尚未满足的临床需求，可以挽救生命。”
最近的研究还确定了多种新的治疗靶点，包括 Kir4.1 和 t 型电压敏感性钙通道 (t-VSCCs)，后者是与爆发放电相关的另一个靶点。胡说，该团队计划测试阻断 t-VSCCs 的药物是否具有抗抑郁作用。