患上肺结核从来都不是一件好事，但在最近几年，情况变得更糟。
耐药性结核病菌株正在增加，尽管进行了数十年的抗生素研究，但治疗选择仍然有限。2010年，至少有65万例病例对两种最有效的一线抗生素产生耐药性，而在2012年，完全耐药且实际上无法治疗的结核分枝杆菌（该疾病背后的细菌）菌株在印度被发现。
现在，两个科学家团队公布了大量突变目录，这些突变在数百个样本的完整基因组测序后，赋予了结核分枝杆菌耐药性。他们的研究均发表在《自然遗传学》杂志上，极大地增进了我们对这种长期以来的宿敌逃避我们最有效药物的方式的理解。（《大众科学》是自然出版集团的一部分。）
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“管理耐药性结核病的最大瓶颈是怀疑它和确诊它之间的延迟，”马萨诸塞州波士顿哈佛大学公共卫生学院的流行病学家梅根·默里说，她是其中一项研究的共同负责人。有了更完整的耐药性突变列表，医生可以避免给患者使用无效的药物，同时快速开出更合适的治疗方案。
耐药性图谱
默里团队对来自全球收藏的123个菌株进行了测序，并将序列映射到进化树上。然后，他们搜索了在不同分支中独立与耐药性相关的突变。他们确定了结核分枝杆菌基因组中已经与耐药性相关的每个部分，以及39个新的突变。
第二个团队由中国科学院生物物理研究所的毕利军领导，他们对来自中国患者的161个样本进行了测序，并使用类似的方法进行了分析。他们确定了84个基因和32个其他区域，这些区域与耐药性密切相关。
这两个列表几乎没有重叠，可能是因为团队使用了略有不同的方法，并且研究了从不同遗传起点进化出耐药性的菌株。“然而，总体信息是相似的，”默里说。“与我们想象的相比，更多基因与耐药性的发展有关，而且我们真的不知道它们的作用是什么。生物体有很多种产生耐药性的方式。”
在经典的耐药性观点中，结核分枝杆菌会在酶中拾取突变，这些酶要么激活药物，要么成为药物的目标。“我们在这个模子里困了太久，”来自南非斯泰伦博斯大学的结核病专家，默里论文的合著者罗宾·沃伦说。“这些新的研究表明，耐药性的复杂性比我们梦想的要大得多。”
药物屏障
在两项研究中确定的许多耐药性区域都影响了包围结核分枝杆菌细胞的蜡状细胞壁。有些改变了它的结构，或改变了它的渗透性。另一些则影响了分子泵的产生，这些分子泵将进入细胞的药物排出。还有一些则提高了结核分枝杆菌突变的速度，使其能够更快地拾取有益的突变。
研究小组还确定了可能影响其他耐药性基因的突变，要么增强它们的活性，要么补偿它们的不利影响，使细菌能够携带它们而不会被药物敏感菌株淘汰。
但是，研究小组确定的许多区域的作用尚不清楚。“对于我们列表中的大约一半基因，我们有名字，但我们不知道它们的作用是什么，”默里说。例如，她的列表包括来自PE/PPE家族的16个基因，这些基因是结核分枝杆菌及其近亲独有的，并且其作用在很大程度上是未知的。
纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的结核病专家小威廉·雅各布斯说，研究小组现在需要验证他们的列表。“你必须能够移动突变，并证明它会导致你认为它会导致的结果，”他说。
默里的小组首先将ponA1基因中的突变引入结核分枝杆菌，并表明微生物随后可以承受双倍剂量的利福平。“对于所有这些基因，都需要在更大的范围内进行，”她说。
这些最新的研究表明，结核分枝杆菌通过几个细微影响的渐进步骤进化出耐药性。“可能需要一堆这些较小的步骤才能达到高水平的耐药性，”默里说。罗格斯大学的戴维·阿兰德通过第三项研究也支持了这一观点，该研究也发表在《自然遗传学》杂志上。他的团队对63个临床结核分枝杆菌样本进行了测序，这些样本曾暴露于一线药物乙胺丁醇。他们发现至少有四个基因发生突变，这些基因相互作用以提高细菌抵抗药物的能力，使某些菌株能够抵抗比其他菌株高16倍的剂量。
了解这些逐步途径可以帮助临床医生监测即将进化出高水平耐药性的菌株，或开发干扰这种进化的药物，使其在真正开始之前就停止。
“这有点像梦想，真的，因为我们还没有到开发针对特定靶点的结核病药物的地步。这更像是碰运气，”总部位于瑞士日内瓦的非政府组织无国界医生（也称为Médecins Sans Frontières）的流行病学家海伦·考克斯说。但是，她补充说，“最主要的信息是，耐药性比简单的二分法‘耐药与敏感’的理解要复杂得多。”
本文经《自然》杂志许可转载。这篇文章于2013年9月1日首次发表。