科学家们报告说，用于生产首个获得美国食品药品监督管理局批准的癌症基因疗法的同类 DNA 改造技术，已显示出在实验动物体内抑制甚至根除艾滋病毒感染的迹象。 虽然这项研究规模很小——它只在两只猴子以及在实验室培养皿中生长的细胞上测试了基因工程“CAR”细胞——但它表明，在经过 30 年的徒劳努力以研制艾滋病疫苗后，可能会出现一种全新的方式来让免疫系统对抗艾滋病毒感染。
“这里证明干细胞可以被改造以响应动物模型中的艾滋病毒感染细胞，这是利用免疫系统靶向艾滋病毒令人印象深刻的第一步，”麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学的拉根研究所主任布鲁斯·沃克博士说。他在 20 世纪 90 年代对基因改造免疫细胞以对抗艾滋病毒进行了开创性的研究，但没有参与这项新研究。“目前的效果是适度的，但显然为我们提供了可以进一步发展的基础。”
为了改造 T 细胞以对抗癌症，科学家们赋予它们能够产生表面分子（称为嵌合抗原受体，或 CAR）的基因，这些表面分子能够识别并附着在肿瘤细胞上的对应物（抗原）上。这种抗原-受体对接激活 CAR-T 细胞，导致它们杀死肿瘤细胞。
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为了创造能够对抗艾滋病毒的 T 细胞，科学家们并没有对 T 细胞本身进行基因改造，而是对产生 T 细胞和其他血细胞的干细胞进行了基因改造。基因改造赋予了“造血干细胞”及其所有后代一种 HIV 特异性 CAR：CAR 的一部分（称为 CD4）会搜索并结合导致艾滋病的病毒，而额外的表面分子（称为 C46）会干扰 HIV 进入 T 细胞的能力。 这使得 T 细胞能够在不被感染的情况下检测到病毒。 它还允许它们找到并摧毁感染了艾滋病毒的细胞，这些细胞具有与艾滋病毒本身相同的一些吸引 T 细胞的表面分子。
经过改造的 T 细胞不仅在实验室培养皿和猕猴中摧毁了感染 HIV 的细胞，而且还持续存在了两年以上。 加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的免疫学家斯科特·基钦说，这表明它们可以“提供持久的 HIV 杀伤能力”，他领导了发表在《PLOS 病原体》上的这项研究。“我们认为干细胞方法具有更大的潜力来长期抑制艾滋病毒，甚至根除该病毒。”
基钦说，临床试验可能会在几年后开始，他一直在与私营基因治疗公司 Calimmune 和其他公司就开发该方法进行谈判。
未来的障碍
然而，在有希望的初步结果与现实世界的 HIV 治疗之间存在许多障碍。
首先，用于治疗癌症的 CAR-T 疗法的价格接近 50 万美元。 对于艾滋病毒治疗而言，接近这个价格在世界上大多数地区是行不通的，尤其是在艾滋病病毒/艾滋病病例占多数的较贫困国家； 在 3670 万艾滋病病毒/艾滋病患者中，约有 1700 万人甚至没有接受相对便宜的抗逆转录病毒疗法，而这种疗法已经挽救了数百万人的生命。
沃克警告说，价格“是这里的主要问题”。“这种疗法的唯一真正可行的作用是，它是否可以消除病毒库并治愈感染，而这在本文中没有解决。在这种情况下，价格标签可能是合理的，但是鉴于人们每天服用一片药就可以过上相对正常的生活，因此很难看出 CAR-T 细胞疗法如何能够仅仅为了取代”今天的廉价药物而变得合理。
基钦说，经过改造的干细胞“最初将是一种昂贵的方法，但有望节省终生接受抗逆转录病毒疗法的必要性和费用”。他和他的同事们正在研究像疫苗一样递送经过改造的细胞，或许可以使其负担得起。
另一个需要谨慎的原因是，针对 HIV 的 CAR-T 疗法之前已经失败过。 用工程改造的免疫细胞来阻止艾滋病毒的基本想法至少可以追溯到 1997 年，当时沃克领导的研究人员 表明 CAR-T 的前体可以在实验室培养皿中摧毁艾滋病毒。 但是，当科学家在少数患者中测试该方法时，结果 令人失望。 基钦说：“它们真的没有起任何作用。”
这可能是因为 HIV 在 CAR-T 细胞杀死病毒之前杀死了 CAR-T 细胞。
创造 CAR 干细胞而不是 CAR-T 细胞可能会解决这个问题：经过改造的干细胞将产生“源源不断的经过改造的 T 细胞，它们会不断攻击 HIV，”基钦说，就像一支拥有无限数量后备士兵的军队一样。
这就是他的猕猴身上发生的事情。 两只猕猴接受了基因改造的干细胞； 另外两只作为对照。 干细胞钻入骨髓，并在研究猕猴的两年时间里产生了杀死 HIV 的 CAR-T 细胞。 这些动物没有出现不良反应，并且 CAR-T 细胞杀死了受感染的细胞。 它们在减少动物体内病毒数量方面做得马马虎虎。
另一方面，杀伤细胞会进入 HIV 倾向于以最高速度复制和持久存在的部位，包括淋巴系统和胃肠道。 沃克称其“令人印象深刻”，因为它提出了 CAR-T 细胞可能从 HIV 隐藏在体内的位置根除 HIV 的可能性。