波士顿九岁的塞尼娅·哈里斯本应该是一个病弱的小女孩。她的父母在不知情的情况下都遗传给了她一份镰状细胞病的基因突变，这是一种使人衰弱，有时甚至是致命的血液疾病。由于携带双份突变基因，塞尼娅的身体产生了一种有缺陷的血红蛋白——红细胞中的分子，负责从肺部携带氧气并释放到全身组织中。有缺陷的血红蛋白分子会使通常呈圆形的血细胞变形为新月形或镰刀形，导致细胞聚集在一起，阻碍氧气进入组织。随之而来的生理破坏，被称为镰状细胞危象，非常痛苦，并且经常需要紧急治疗以预防危及生命的卒中和器官衰竭。
然而，这位活泼的四年级学生，喜欢闪亮的鞋子，却能够跳舞、参加体操和上学，没有任何健康问题的迹象。塞尼娅好运的秘密在于她遗传的第二个基因突变——一种限制红细胞异常弯曲的突变。这种不寻常的基因改变组合意味着她尚未遭受镰状细胞危象，并且她的医生认为，她可能会在余生中免受缺陷血红蛋白的影响。
几十年来，医生们已经知道，少数像塞尼娅这样的孩子拥有不寻常的基因突变，可以抵消镰状细胞缺陷的影响。研究人员希望在所有患有镰状细胞性贫血的人身上重现他们罕见的生理机能。虽然从技术上讲不是治愈，但这种补偿性治疗将使全球每年出生的 30 万镰状细胞患儿免受痛苦，他们通常活不过童年。这也将使美国超过 7 万名患者的生活轻松许多，尽管治疗可以减轻该疾病的一些最严重影响，但他们通常在 40 多岁时去世。
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研究人员现在开始测试此类方法，这些方法依赖于使用基因工程新技术对某些基因进行精确的改变或编辑。（正如稍后将要讨论的那样，提供补偿机制应该比修复最初的镰状细胞基因缺陷更容易实现。）
医疗保健公司诺华的劳埃德·克利克斯坦说：“基因编辑方法有可能改变游戏规则，真正彻底改变治疗方法。”诺华是探索镰状细胞新疗法的公司和大学之一。
打不倒你的会使你更强大
对于一种在儿童时期引起危及生命的问题的疾病来说，镰状细胞病出人意料地广泛传播。毕竟，如果一种突变倾向于在儿童时期杀死人，你可能会认为很少有受影响的个体能够活到足以交配并将这种性状传递给下一代。然而，如果仅仅遗传一份突变副本在某种程度上保护人们免受另一种生存威胁，那么这种传播就可以得到解释。在 20 世纪 40 年代后期，英国科学家 J.B.S. 霍尔丹注意到，遗传性血红蛋白疾病在疟疾流行的热带地区很常见。他假设，出生时只携带一个突变血红蛋白基因（不会引起重大问题）的儿童，比同龄人更能抵抗疟疾，并且能够活下来将基因传递给他们的后代。
随后的研究至少在一定程度上支持了霍尔丹的假设。虽然携带单个镰状细胞基因的个体实际上可能会感染疟疾，但与没有突变的人相比，他们死于寄生虫感染的可能性较低。改变后的血红蛋白如何赋予这种生物保护作用仍然没有完全了解。
相比之下，研究人员非常清楚为什么两个镰状细胞突变副本可能致命。一个血红蛋白分子由四个亚基组成：最常见的是两个相同的蛋白质，称为 α-珠蛋白，以及另一对称为 β-珠蛋白的蛋白质。这些亚基中的每一个都包含一个含铁结构，在正常情况下，它可以抓住或释放一个氧分子。因此，每个血红蛋白最多可以携带四个氧分子。遗传单个镰状细胞突变的个体产生一个有缺陷的和一个正常的 β-珠蛋白；从父母双方遗传镰状细胞基因的个体只产生有缺陷的 β-珠蛋白。
当周围氧气不足时，这两个有缺陷的 β-珠蛋白会相互连接。这种连接非常紧密，以至于导致血红蛋白分子的其余部分与其他类似受影响的血红蛋白分子连接起来。这些分子最终形成长链，使红细胞变形为镰刀形，从而导致镰状细胞危象。达纳-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的马修·希尼说，最终，畸形分子会像塑料袋内的钉子一样，刺穿它们所在的红细胞。有缺陷的血红蛋白会刺破细胞，使其寿命从典型的 120 天缩短到不到 20 天。身体试图替换这些丢失的红细胞，但如果跟不上，由此产生的贫血会导致其组织缺氧。由此造成的组织损伤还会引发炎症，从而损害血管和组织。
来自大自然的启示
目前已知的镰状细胞病唯一疗法是骨髓移植，这实际上提供了一个新的循环系统。但是移植费用昂贵，并且需要只有最富裕国家才具备的医疗专业水平。即使在那里，它也仅适用于拥有组织相容性良好的未患病兄弟姐妹的人。似乎这还不够具有挑战性，手术本身也带有大约 5% 到 10% 的死亡风险，这使父母面临一个可怕的选择，即冒险孩子的生命与减轻孩子的痛苦之间。
然而，在另一种情况下，所有镰状细胞病患者都会暂时摆脱其危及生命的影响：在子宫内发育期间。
胎儿有一种独特的血红蛋白，它与氧气结合得非常紧密，使其能够成功地与母亲的血红蛋白竞争胎盘中的氧气。在婴儿出生后的第一年早期，这种胎儿血红蛋白的产生通常会下降，从而减少红细胞中的氧气含量。在从父母双方遗传镰状细胞缺陷的儿童中，细胞通常在出生后几个月开始镰刀化。然后症状开始出现。
有趣的是，没有人会完全关闭胎儿血红蛋白的产生。大多数成年人——无论他们是否患有镰状细胞病——都会产生约 1% 的胎儿血红蛋白。在塞尼娅的案例中，编码胎儿血红蛋白的基因从未收到不再需要的消息。她的血红蛋白仍然有 20% 是胎儿血红蛋白，这足以继续保护她。它为她的红细胞提供的充足氧气使她有缺陷的血红蛋白不会表现出不良行为。
进行修复
新的治疗理念是通过禁用另一个基因——本质上是告诉胎儿血红蛋白基因停止工作的基因——来重新唤醒胎儿血红蛋白基因。给镰状细胞病患者相当于第二次基因突变，怎么会比修复最初导致他们患病的突变更实际呢？因为目前，关闭基因比替换导致疾病的 DNA 分子中的单个错误要容易得多。
在花费数十年研究镰状细胞的遗传基础之后，达纳-法伯/波士顿儿童医院的另一位研究人员斯图尔特·奥尔金最近在长寿命造血细胞（干细胞）的 DNA 中找到了精确的位置，在那里进行微小的剪切就可以无限期地制造胎儿血红蛋白。通过诱导这种突变，奥尔金和他的同事们找到了一种使两个错误变成正确的方法。Sangamo BioSciences 公司与 Biogen 公司合作，正准备测试一种基因编辑技术，使用所谓的锌指核酸酶进行奥尔金推荐的剪切。诺华公司的克利克斯坦表示，在他的公司的其他方法中，他希望使用另一种称为 CRISPR/Cas9 的技术来做同样的事情。
其他公司正在探索是否可以安全地添加保护性基因。一家名为 bluebird bio（总部位于马萨诸塞州剑桥市）的公司依赖病毒来传递一种抗镰刀基因，该基因会触发造血干细胞中健康血红蛋白的产生。bluebird bio 公司的首席医疗官大卫·戴维森说，一名患有严重疾病的法国 13 岁青少年在接受治疗一年后，情况良好，没有发生镰状细胞事件，也不需要止痛药。该小组已在美国启动一项 20 人的研究，以进一步探索该程序。
然而，这两种途径都充满了危险。患者需要接受化疗以清除大部分产生错误类型血红蛋白的现有干细胞，以便为产生正确类型血红蛋白的新细胞腾出空间。即使这种治疗方法比骨髓移植的候选人更多，但它本身也具有毒性，可能会导致癌症在治疗后多年发生。而且几乎所有患者都会因此而变得不育。同样，对于父母来说，代表孩子做出决定是一个可怕的选择。
南旧金山的 Global Blood Therapeutics 公司希望开发一种药物，该药物可以实现与基因疗法相同的好处，但没有副作用。目标是防止突变的血红蛋白相互粘连——如果它们抓住一个氧分子，它们就无法做到这一点。因此，该公司正在开发一种药丸，目前称为 gbt440，它可以比平时更长时间地将氧气结合到 α-珠蛋白上。即使只是稍微延迟它们释放氧气，也可以防止 β-珠蛋白靠得太近而无法连接——尤其是在镰刀化最常发生的微小毛细血管中。Global Blood Therapeutics 公司预计将于今年晚些时候开始临床试验。
但是，尽管这些疗法可能会对生活在富裕国家的镰状细胞病患者产生影响，但其他地方的儿童需要完全不同的解决方案。达纳-法伯癌症研究所名誉主席兼领先的镰状细胞研究员大卫·G·内森说：“发展中国家承担着这种疾病的负担。”对于美国的患者来说，患有镰状细胞病是困难的、痛苦的和可怕的；内森说，在发展中国家，“这是一场灾难。”