詹姆斯于 2003 年 4 月出生后不久，就很明显他的身体状况不佳。新生儿筛查未通过且呼吸困难，他被直接从产房送往新生儿重症监护室。那里的医生怀疑他患有遗传疾病，但在 15 年前，当时的基因检测并未给出答案。因此，九天后，詹姆斯的母亲安吉拉带他回了家。（我们隐瞒了詹姆斯和安吉拉的姓氏以保护他们的隐私。）
婴儿时期，詹姆斯吃东西很困难，而且每次睡觉都不超过 20 分钟，但安吉拉将这些归因于他是新生儿以及他们跨国搬家的压力。他 1 岁时还不会独自坐立，直到 18 个月大才会爬行，但医生和朋友都向她保证他没事。詹姆斯 14 个月大时，一位理疗师熟人看了一眼孩子，就告诉安吉拉他显然患有某种发育迟缓。但即使是她后来带儿子去看的专家，也认为他的大声尖叫、拍手以及无视他人的倾向是他听力不好的后果。他最终在 4 岁时被诊断出患有自闭症。
随着詹姆斯的成长，其他健康问题也接踵而至：他看过理疗师、职业治疗师、喂养治疗师、言语治疗师、血液科医生、神经科医生、发育儿科医生、心理学家、行为治疗师、耳鼻喉科医生和肠胃病学家。他做了五次鼻窦手术。而且他的血液中血小板（凝血细胞）含量非常少，以至于当他醒来时流鼻血，“看起来就像有人死在他的床上，”他的母亲回忆道。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
尽管如此，这种特殊的问题组合与任何已知的遗传疾病都不符，而且在没有诊断的情况下，詹姆斯的医生无法提供任何治疗。“我们与他的生活史一直非常多的是，我们知道有问题，但我们不知道这意味着什么，所以我们不得不关注一切，”安吉拉说。
这种等待和观望在八月结束了，安吉拉终于得到了答案。詹姆斯出生时还无法进行的基因检测显示，他体内 TAF1 基因发生突变。这种突变可能解释了詹姆斯的自闭症、智力障碍和其他问题。
迟来的答案极大地改变了詹姆斯的护理。例如，他脚部的一块骨骼正在发生畸形，使他的足弓变形并使行走变得困难。他的医生最初建议手术矫正，但当基因检测结果明确表明问题是神经性的并且会复发时，他们改变了主意。他们转而将詹姆斯转诊给理疗师。
基因检测并非旨在诊断自闭症——没有已知的突变每次都会导致该病症——但正如詹姆斯的案例所示，其结果可以极大地改变治疗或预防的进程。例如，一些突变表明携带者容易患上癫痫、肥胖或肾脏问题等疾病。这些信息还可以将共享突变的人联系起来；其中一些个人及其家庭甚至通过发现共同特征来促进研究。了解与突变相关的特定风险有助于家庭决定是否生育更多孩子。
即便如此，大多数自闭症患者及其家庭从未获得该信息：在美国，大约三分之一的自闭症儿童被提供基因检测。（在某些国家/地区，例如法国和英国，检测人数更高，而在其他国家/地区，例如奥地利和大多数资源匮乏的国家/地区，检测人数较低。）
但随着检测成本的下降，一些专门中心开始向任何被诊断患有自闭症的人提供检测。Geisinger Health System 首席科学官大卫·莱德贝特 (David Ledbetter) 表示，由此获得的知识可能会影响护理，不仅影响个人，还会影响任何具有该突变的人。“我认为不至少提供这些信息是不合适的。”
被忽视的建议
对于寻求对其自闭症儿童进行基因检测的家庭来说，有几种选择。美国儿科学会和美国医学遗传学与基因组学学院都推荐某些检测，包括染色体微阵列分析，这是一种检测 DNA 大片段重复或缺失的技术。如果这没有产生结果——这种情况发生的概率为 80% 到 85%——指南建议临床医生检测两种综合征型自闭症。
然而，大多数人从未听说过这些检测。照顾自闭症儿童的临床医生通常不了解检测的好处，或者由于缺乏培训而不愿意订购检测。例如，对犹他州 108 名儿科医生进行的一项调查发现，70% 的医生从未为自闭症儿童订购过基因检测，或者仅在专家推荐后才这样做。“当我在住院医师实习时，没有人教过我这些东西，”负责詹姆斯护理的盐湖城犹他大学儿科医生、首席研究员保罗·卡博内 (Paul Carbone) 说。“这是一个非常不断发展、复杂的领域，我认为你需要真正努力才能跟上。”
检测成本通常是难以逾越的障碍：美国的保险公司通常不报销这些费用，因为他们说，结果不会改变自闭症的护理。“[报销] 非常不稳定，具体取决于他们的政策、公司以及我可以花多少时间与一个在电话里对着电脑屏幕的人交谈，”埃默里大学人类遗传学和精神病学副教授约瑟夫·库贝尔斯 (Joseph Cubells) 说。“它非常有限且令人沮丧。”
如果 20 年前她女儿玛雅出生时就有常规微阵列检测，卡琳·肯尼 (Calleen Kenney) 就可以免去多年的担忧和内疚。当玛雅 2 岁时，医生对她进行了几项与自闭症相关的已知疾病的检测，包括脆性 X 综合征和天使综合征。肯尼将阴性结果解释为玛雅的病情不是遗传性的。即使医生指出玛雅具有明显的面部特征，表明她患有遗传疾病，肯尼也认为他们只是在批评她女儿的外貌。大约一年后，玛雅被诊断出患有自闭症，肯尼开始质疑她所做的一切，从给玛雅接种疫苗到她怀孕时吃的东西。
直到十月份，玛雅终于进行了染色体微阵列分析，肯尼才得知她女儿的 22q13 基因区域缺失。该缺失导致Phelan-McDermid 综合征，玛雅从未接受过该综合征的检测。该综合征通常伴有自闭症，会影响肾脏和眼睛，肯尼立即想到了玛雅持续存在的排尿问题和泪管阻塞；此后，她安排定期检查玛雅的肾脏和眼睛。
肯尼也停止自责，不再试图改变她的女儿。随着时间的推移，玛雅变得更加焦虑，并且害怕独自做任何事情。在检测之前，肯尼曾试图教导玛雅更加独立，但这只会让玛雅更加焦虑和生气。但现在，认识到玛雅之所以如此是因为生物学原因，肯尼聘请了额外的看护人员以确保玛雅始终有人帮助。
“我们没有试图改变她的行为，而是正在改变我们照顾她的方式，”肯尼说。“知道她的自闭症来自哪里，以及我本来可以做些什么来改变它，这让我如释重负。”
逐个基因
玛雅的病情只是少数几种与自闭症相关的疾病之一，这些疾病是由大型染色体突变引起的。在许多其他情况下，突变会干扰单个基因——根据最新的估计，可能存在数百个此类基因。但许多商业实验室使用的基因panel只包含该列表中的少数基因，而是倾向于那些与已知综合征相关的基因。去年的一项研究发现，21 家公司的基因列表仅有一个共同的基因；只有 12 家公司包含 CHD8，CHD8 通常被认为是自闭症的首要基因。
“没有明确的标准来将基因分配到自闭症列表，[而且] 大多数公司都没有提供纳入理由，”多伦多病童医院的遗传咨询师、共同负责人研究员 Ny Hoang 说。Hoang 和她的同事是一个国际工作组的成员，该工作组正在整理一份与自闭症有密切临床联系的基因列表。他们的目标是公开该列表和一套指南，并定期更新两者。
最终，基因检测可能涉及对人们的整个基因组进行测序：10 月份在一次遗传学会议上提出的初步工作表明，这将是最有效的一线方法，因为它将检测到来自每种基因检测的所有信息。与此同时，一些复杂的中心，包括研究实验室，可以使用对外显子组（基因组中所有蛋白质编码片段的集合）进行测序的工具。这种方法很昂贵，并且它生成的长长结果列表可能会使识别负责的突变具有挑战性。但它也可以揭示意想不到的突变。
卡博内不得不两次请求对詹姆斯的外显子组进行测序——保险公司花了两年时间才同意。7 月，在结果出来前一个月，15 岁的詹姆斯做了手术，重建了他的鼻窦开口。手术后，他出院回家了。但随后他开始流血。他因失血而昏倒，安吉拉扶起他，这引发了抽搐。当他醒来时，他很害怕，当医护人员试图带他回医院时，詹姆斯与他们搏斗。
一个月后，外显子组序列显示詹姆斯有两个关键突变：TAF1 中的一个突变，解释了他的自闭症和发育迟缓；以及 GP9 基因中的一个突变，导致他的血小板计数低，并导致了术后并发症。
除了对个人有益之外，外显子组测序可能是科学家发现与自闭症相关的突变完整列表的唯一方法。考虑到这一目标，约翰·康斯坦蒂诺 (John Constantino) 的团队向所有访问他们在密苏里州圣路易斯华盛顿大学自闭症诊所的人提供外显子组测序。该团队首先使用微阵列对每个人进行检测，然后为外显子组测序争取保险报销。他们与一家商业实验室合作，该实验室负责协商报销事宜，并使用私人赠款来吸收保险未涵盖的任何费用。“我们甚至在处理这个非系统化的医疗保健系统，这真是荒谬的悲剧之一；这就像讨价还价一样，”康斯坦蒂诺说。
康斯坦蒂诺和他的合作者已经确定了遗传变异，这些变异使自闭症患者易患对特定药物有反应的癫痫亚型。根据其他具有相同突变的人的病例报告，这些结果也改变了一些自闭症患者的治疗方法。在一个案例中，该团队在一个未确诊的孩子身上发现了一个与自闭症相关的突变。这个孩子在公共场合表现出攻击性行为，并被儿童保护服务机构从父母身边带走；在确诊后，他与家人团聚。
莱德贝特在 Geisinger 的团队还为每个患有自闭症或发育迟缓的人提供基因检测。他们能够说服他们的合作保险公司，外显子组测序应该作为一线检测，因为它能够检测到通常只能通过微阵列识别的大型突变。
这两个团队都维护着独立的突变列表及其相关的临床效果。然而，普通临床医生可能不了解这些资源，也不知道如何应用它们。
临床医生可以使用一些数据库来查找特定突变的意义。ClinVar 和 ClinGen 由美国国立卫生研究院资助，列出了在已知疾病患者中发现的基因和特定变异。例如，ClinGen 列出了 40 个与自闭症有“明确”联系的基因。专业组织建议临床医生搜索 ClinVar 和 ClinGen，以及大型对照数据库。他们还建议评估突变是否可能破坏相关蛋白质。最终结果是“致病性”、“可能致病性”、“意义不明”、“可能良性”或“良性”的总体评分。
Geisinger 自闭症和发育医学研究所所长克丽斯塔·莱斯·马丁 (Christa Lese Martin) 说，这种分类系统旨在标准化实验室如何将基因和变异与疾病联系起来。许多实验室每年都会重新分析其数据库中的所有序列，以寻找以前未知的联系。例如，Geisinger 还维护着一份基因“观察列表”：马丁说，在过去一年中，他们将基因 DLG4 从“不确定”升级为“致病性”。“通过拥有更多数据，我们学到了很多东西。”
Geisinger 工作人员正在向所有访问其健康诊所的人提供外显子组测序，迄今为止已检测了超过 100,000 人。从最初的 60,000 人中，他们确定了 35 人染色体片段 16p11.2 缺失，这与自闭症和肥胖有关。所有 35 人都超重或肥胖，但关于该突变的早期信息可能可以预防这种结果。
对于许多自闭症患者及其家庭来说，这些信息也为他们摆脱一生的不确定性带来了强大的安慰。
“对于那些有学习问题、在学校苦苦挣扎且从未明白为什么的人来说，这是一种变革性的个人体验；他们的父母和老师认为他们很懒惰，没有努力；[或者] 他们的父母和老师不相信他们患有焦虑症；[或者] 他们有他们认为是无关的身体疾病，”莱德贝特说。“我们认为人们最好在童年早期就发现这一点。”
自从詹姆斯接受了针对其出血状况的适当治疗以来，他就没有再流过鼻血。如果他的医生早点知道他的病情，他们本可以避免詹姆斯在鼻窦手术后被救护车送回医院的创伤。詹姆斯过去常常在看到救护车和消防车时兴奋地微笑和指点，但他现在会大喊“不要救护车！”和“不要消防车！”即使是例行预约，让他去医院也已成为一种挑战。
对于安吉拉来说，基因检测结果结束了多年的等待。她说，她从中学到的一些关于 TAF1 突变影响的信息令人沮丧，但至少她最终知道了詹姆斯病情的根源，并且可以为未来做计划。“有悲伤，[但] 最终是接受，”她说。“我很感激我知道了。”
延伸阅读
这篇文章最初发表于Spectrum。