当您阅读这些文字时，您的眼睛扫描页面，拾取模式，然后由您的大脑赋予意义。与此同时，您的心脏收缩和舒张，您的膈肌上升和下降以控制您的呼吸，您的背部肌肉紧张以保持您的姿势，以及成千上万的其他有意识和无意识的基本生命任务都在进行，这一切都在大约 860 亿个神经元和相同数量的支持细胞的协调控制下在您的头骨内完成。对于像我们这样的神经科学家来说，即使是阅读杂志这样简单的行为也是一项奇迹般的壮举，同时也是当今科学领域可能最难解决的问题的一个例子：事实上，我们还不能完全解释人类大脑是如何思考的，以及为什么猴子的大脑不能像我们一样推理。
一个多世纪以来，神经科学家一直在深入研究人类大脑，但我们有时仍然感觉自己像是登陆新发现的大陆海岸的探险家。最早到达的人绘制了整体边界和轮廓。在 20 世纪初，德国科学家科尔宾尼安·布罗德曼切开人类大脑，并在显微镜下观察大脑皮层——处理大部分感知、思想和记忆的灰质外层。他根据器官的拓扑结构以及每个区域的细胞在用各种染色剂标记时的外观，将大脑皮层划分为几十个区域。
一种观点逐渐占据主导地位，即每个区域，每种特定类型的细胞群，处理一组特定的功能。一些神经科学家对这种功能按位置划分的理论提出了挑战。但是，随着新工具的出现，区域划分模型又重新流行起来，其中最突出的是功能性磁共振成像 (MRI)，它可以记录人们在阅读、做梦甚至说谎时大脑的哪些部分“亮起”（消耗氧气）。研究人员一直在利用这项技术构建“地图”，将他们使用这些工具看到的东西与现实世界的人类行为联系起来。
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然而，一种较新的思想流派假设，大脑更像是一个非正式的社交网络，而不是一个具有严格劳动分工的网络。在这种观点中，神经元与其他脑细胞建立的连接比其位置更能决定其行为，并且任何给定区域的行为都受到其过去经验和当前情况的强烈影响。如果这个想法是正确的，我们可以预期在处理大脑职责的特定位置之间看到重叠的活动。检验这个假设将是棘手的；大脑回路很难追踪，人类大脑中数十亿个神经元可能在 100 万亿个连接点或突触处连接。但是，正在进行一些项目，以开发这项工作所需的新工具[参见对页的方框]。
2003 年，当人类基因组计划公布人类 DNA 中的代码字母序列时，我们在西雅图艾伦脑科学研究所的同事们看到了一个机会，可以利用大约 20,000 个左右的人类基因的新目录和快速改进的基因扫描系统，从一个新的角度观察人类大脑——这个角度可能会为这场辩论提供信息。我们意识到，通过将遗传学工具与经典神经科学工具相结合，我们可以深入到这片未开发大陆的丛林深处：我们实际上可以绘制出基因组的哪些部分在整个大脑体积中是活跃的，哪些是休眠的。我们预计，这张地图会显示出一组非常不同的基因被开启，例如，在处理听觉的大脑部分与控制触觉、运动或推理的部分相比。
我们的目标，最终花了近十年才实现，是制作三维图谱，绘制出单个基因在健康人和小鼠大脑中运作的位置，并进行比较。（我们现在正在努力增加猴子。）这些分子图谱为“正常”——或至少是典型的——提供了宝贵的基准，就像人类基因组计划产生的参考 DNA 序列一样。我们期望这些图谱能够加速神经科学和药物发现的进展，同时让研究人员能够探索他们对人类思维结构的基本好奇心。
已经，这些对人和啮齿动物大脑内部工作原理的新视角产生了一些令人惊讶的发现。一个重要的发现是：尽管每个人都是独一无二的，但基因活动的模式在不同的人类大脑之间却非常相似。尽管我们存在差异，但人们的大脑中共享着共同的遗传地理特征。此外，在每个个体内部，我们意外地发现左右脑之间的基因作用没有重大差异。尽管小鼠在大多数神经科学研究和早期药物试验中被用作人类的替代品，但从这些新结果中可以清楚地看出，在基因水平上，人类不仅仅是大型小鼠。这一发现使人们对使用小鼠作为理解我们人类自身物种神经生物学的模型提出了质疑。
从小鼠到人类
以前没有人制作过哺乳动物大脑的完整基因图谱。为了弄清许多细节，我们从小处着手，从小鼠大脑开始。小鼠拥有的基因数量与人类大致相同，但它们的大脑质量仅为我们的 3000 分之一。
在三年内，我们处理了超过一百万片小鼠大脑切片，每片切片都用可见标记物浸泡，标记物会粘附在特定基因表达的任何位置——这意味着该基因正在被使用；它从 DNA 复制到称为转录本的 RNA 短片段中。RNA 转录本是最终产品的中间步骤，最终产品由基因编码，通常是蛋白质，蛋白质在细胞中发挥作用，例如执行酶促反应或充当细胞机器的某些部分。一些 RNA 转录本直接发挥有用的作用，而无需翻译成蛋白质形式，除了所有蛋白质编码基因外，我们还能够寻找大约一千种这样的非编码 RNA。
除了磨练我们的技术外，小鼠项目还给了我们最初的惊喜之一。当然，就像在人类中一样，小鼠的几乎每个细胞都包含一套完整的染色体，因此至少包含该动物基因组中每个基因的一个副本。在成熟细胞中，这些基因中相当一部分在任何给定时刻都是沉默的——没有 RNA 从它们那里产生。然而，当我们在 2006 年完成小鼠图谱时，我们看到小鼠拥有的许多基因——超过五分之四——在动物死亡时在它们的大脑中的某个地方发挥作用。（神经生物学家知道，在大多数情况下，基因活动模式在生命过程中以小时为单位发生变化，并在死亡后持续许多小时。）当我们开始制定创建人类大脑图谱的计划时，我们想知道人类大脑是否会显示出类似的高水平基因活动——更重要的是，特定活动模式是否与我们在小鼠中观察到的活动模式非常相似。
我们在 2009 年夏天收到了第一个人类大脑，来自一位 24 岁的非裔美国男性，他的大脑由他的家人捐赠，通过 MRI 扫描制作了完整器官的虚拟 3D 模型，然后在意外死亡后 23 小时内冷冻固态——速度足够快，可以锁定正常的 RNA 模式。除了哮喘外，他一直很健康。
为了应对从小鼠大脑项目到人类大脑项目 3000 倍的尺寸增加，我们转而使用不同的方法来测量基因表达。冷冻的大脑被切成薄片，然后进行染色并拍摄高清晰度照片。然后，解剖学家使用激光从我们预先选择的位于整个大脑位置的大约 900 个结构中剪取微观样本。分子生物学家使用 DNA 微阵列（一种大规模生产的小工具，可同时测量人类基因组中每个蛋白质编码基因中存在的 RNA 量）对每个样本进行了测试。
在我们以这种方式从第一个大脑收集数据后，我们将所有结果放入计算机数据库中。我们可以选择任何基因，并查看其相应的 RNA 在 900 个采样结构中的每个结构中的含量，从而了解该基因在捐赠者死亡前几个小时内的活跃程度。当我们选择一个又一个基因时，看到非常不同的模式出现，这令人兴奋。现在真正的探索可以开始了。
灰质的阴影
早期，当我们彻底分析第一个大脑的数据时，我们意外地发现左半球的基因表达模式几乎完全镜像地反映在右半球。大脑左侧专门负责某些功能（例如数学和语言），而右侧更多地贡献于艺术和创造性思维的观点可能在流行文化中根深蒂固，但我们在这个大脑的基因模式中没有看到此类差异的证据。我们用我们检查的第二个大脑证实了这一发现。结果如此确凿，以至于我们只研究了自那以后我们处理的四个大脑中的每个大脑的一个半球；这一发现将图谱的构建加速了一年或更长时间。
正如我们在小鼠身上看到的那样，绝大多数基因——我们寻找的不同种类 RNA 转录本的 84%——在六个人类大脑中的某个地方是活跃的。该器官执行着异常广泛的工作，图谱揭示了不同的基因集合在每个主要区域发挥作用，从而促成了其特定功能。
我们研究的大脑捐赠者包括男性和女性，年轻人和老年人，黑人、白人和西班牙裔。他们中的一些人有大脑袋；另一些人则较小。尽管存在这些差异，但这六个大脑都具有高度一致的基因活动模式。超过 97% 的时间，当我们在一个大脑的某个部分看到大量 RNA 从某个基因中产生时，在大多数其他大脑中也发生了同样的情况。
我们开始检查大脑各个部分活跃的基因组。例如，我们将古代中脑（人类与爬行动物共有）中最常用基因与大脑皮层中高度活跃的基因进行了比较。神经学家早就知道，大脑中更原始的部分——如丘脑下部、海马体和脑桥（负责管理体温、饥饿、空间记忆和睡眠）等结构——聚集成不同的核，这些核的行为彼此大相径庭。我们发现，这些核中的许多核都表达不同的基因组。在这些原始结构中，各种各样的基因声音同时喧嚣。
另一方面，皮层在其细胞结构和基因活动方面都不同。皮层由多种细胞类型组成，排列成六层灰质的薄片。它进化得相对较晚，并且扩展到在人类中比在其他动物中更突出；灰质是产生人类行为和个人性格独特复杂性的原因。我们自然而然地想知道：在大脑的这个最人性化的部分，功能的复杂性是否源于皮层的一个部分与另一个部分表达的基因之间的巨大差异？毕竟，布罗德曼将皮层划分为几十个明确定义的区域，我们预计每个区域在人类行为中扮演的不同角色都源于相应不同的基因组被投入使用。
但图谱表明答案是否定的：对于任何给定的细胞类型，皮层中的基因活动在灰质内是显着同质的，从前额一直到头骨后部。
我们确实发现每种皮质细胞类型都有独特的基因特征。但基因地理学中很少出现明显的界限——除了大脑后部的视觉皮层，它处理来自眼睛的输入。小脑位于大脑底部，是人类近期扩展的另一个结构，它同样是一片同质性的海洋。
这些结果很难与布罗德曼提出的皮层整齐地划分为专门用于特定功能的区域的想法相协调，这些区域的行为由其内部工作的基因控制。相反，图谱支持另一种理论：基因定义了每种不同的细胞类型，以及一个小的皮质柱的基本蓝图，该蓝图以预定义的方式将这些不同种类的细胞从大脑表面排列到皮质底部。但整个皮层由许多规范柱的副本组成。皮层的整体行为似乎更多地取决于神经元连接到回路中的特定方式——以及刺激冲击这些回路的历史——而不是取决于从一个布罗德曼区域到另一个区域的基因活动变化。
更像猴子
当我们比较小鼠和人类皮层中大约 1000 个活跃基因时，我们惊讶地发现，其中近三分之一的基因表达方式截然不同。例如，一些基因在一个物种中是沉默的，而在另一个物种中则不是，而许多其他基因的使用率差异很大。
小鼠和人类之间的相似程度很重要，因为几乎所有的神经学实验和药物试验都首先在小鼠身上进行。啮齿动物价格便宜、生长迅速，并且易于控制和检查。然而，在小鼠身上成功的疗法很少能直接转化为人类的有效治疗方法。这两个物种之间基因表达的差异可能有助于解释原因。
与此形成鲜明对比的是，我们迄今为止对恒河猴的数据分析表明，它们大脑中基因的表达方式与我们大脑中基因的表达方式存在显着差异的基因不到 5%。我们联盟对猴子大脑图谱的工作仍在进行中，因此随着我们收集更多数据，这个数字可能会发生变化。然而，人类和猴子大脑中的基因活动在根本上如此相似的观察结果再次表明，我们大脑神经元之间的连接，而不是细胞内的基因活动，是我们作为物种独特性的可能来源。此外，很明显，我们需要将更多关于人类大脑的详细信息交给研究人员和制药公司，以帮助他们区分那些可以在小鼠身上建模的药物靶点与那些应该在与人类亲缘关系更近的动物身上研究的药物靶点。
自从我们在 2007 年发布小鼠大脑图谱以来，它已被用于 1000 多项科学研究。对于人类大脑图谱，它在 2010 年对公众开放了前两个大脑，下一步合乎逻辑的步骤是提高地图的分辨率和范围。我们已经了解到，在我们测量单个脑细胞中的基因表达模式之前，我们最终不会理解基因活动在大脑功能中发挥的作用。对于像人类大脑这样庞大而复杂的器官来说，做到这一点确实是一项巨大的挑战。但是，新的技术正在兴起，使神经遗传学家能够测量来自单个细胞的蛋白质编码 RNA。这些工具还可以检测所有转录的 RNA 片段，这可以阐明不产生蛋白质的 RNA（所谓的基因组暗物质）是否在大脑中发挥重要作用。
为了让正在研究大脑疾病（如自闭症、阿尔茨海默病和帕金森病）的科学家能够轻松使用该图谱，艾伦研究所已将我们所有的数据以及一个名为 Brain Explorer 的点击式查看器免费在线提供。我们希望这些通过基因图谱了解人类大脑功能的早期尝试将为其他人以不可预见的方式在此基础上构建铺平道路。