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根据9月5日发表在《自然》杂志上的一项研究，称为拓扑异构酶的酶对于神经元中极长基因的表达至关重要。该研究发现，这些基因中超过四分之一是已知的自闭症候选基因。
在进行这些分析的过程中，研究人员偶然发现了一个关于自闭症基因的惊人发现：它们比神经元中表达的平均基因长三到四倍。
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“至少据我所知，以前没有人注意到这一点，这真是太了不起了，”北卡罗来纳大学教堂山分校细胞生物学和生理学副教授、该研究的领导者之一本杰明·菲尔波特指出。“但这些基因肯定长得多。这非常引人注目。”
研究人员表示，这些发现表明，拓扑异构酶的缺陷（无论是基因突变还是环境影响造成的）可能导致某些自闭症和其他发育障碍病例。
如果长基因在自闭症中受到优先影响是正确的，“那么其影响确实非常引人入胜，”田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学分子生理学和生物物理学副教授詹姆斯·萨特克利夫指出，他没有参与这项研究。
例如，在基因测序研究中，在长基因中发现的突变往往在统计分析中被忽略。这是因为基因越长，就越有可能仅仅是偶然地出现突变。但这项新研究表明，应该更仔细地考虑长基因中的突变。
“这提出了一个非常有趣的问题，即我们是否可能正在纠正一些疾病风险固有的东西，”萨特克利夫说。
转录靶点
拓扑异构酶存在于所有细胞中，并且已知在解开 DNA 中的结中起作用。
“当细胞分裂时，DNA 会缠结在一起，这些酶会切割 DNA 以解开它，”北卡罗来纳大学教堂山分校细胞生物学和生理学副教授马克·齐尔卡说，他与菲尔波特一起领导了这项新研究。
抑制这些酶的药物会阻碍该过程，阻止 DNA 复制，从而阻止细胞分裂。因此，这些药物已被用于治疗癌症四十年。
在 2011 年底，齐尔卡和菲尔波特在《自然》杂志上报道，在脊髓神经元中，一种名为拓扑替康的拓扑异构酶抑制剂激活了通常沉默的UBE3A拷贝，该基因在与自闭症相关的发育障碍安格曼综合征中受损。 UBE3A 的重复也被认为会导致某些自闭症病例。
齐尔卡说，发现拓扑替康在神经元中有这种影响令人震惊，因为神经元不会分裂。“所以我们想弄清楚这些酶在那里到底在做什么。”
一些研究表明，除了在解开 DNA 中的作用外，拓扑异构酶还参与将 DNA 转录成 RNA 序列。
沿着这一线索，研究人员将培养的小鼠和人类神经元暴露于拓扑替康，然后测量了整个基因组的表达变化。
该研究发现，拓扑异构酶抑制剂会增加 28 个基因的表达，并降低 155 个基因的表达。所有被抑制的基因都很大，至少有 67 千碱基 (kb)。
“随着基因越来越大，基因表达下降的可能性就越大，”齐尔卡说。“大约 200 kb 或更长，这些药物会抑制大约 90% 的这些基因。”
结果表明，拓扑异构酶对于极长基因的表达非常重要。
该论文展示了“一些非常非常漂亮的细胞生物学，”纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院遗传学助理教授布雷特·亚伯拉罕说，他没有参与这项研究。“我不太清楚如何看待潜在的自闭症联系。”
自闭症列表
研究人员注意到，许多受拓扑异构酶调节的基因都参与了突触（神经元之间的连接）的功能，以及自闭症。他们将自己的列表与各种测序研究以及SFARI Gene（一个与自闭症相关的基因的综合数据库）编目的自闭症候选基因进行了交叉引用。(SFARI Gene 由西蒙斯基金会资助，SFARI.org 是其母公司。)
他们发现，受拓扑异构酶影响的 183 个基因中，有 49 个（27%）之前与自闭症有关，这个比例远高于偶然出现的比例。
在进行这项工作的同时，还出现了另外两项研究，表明一些患有自闭症的人携带拓扑异构酶基因中的突变3, 4。本月，《自然神经科学》杂志上的两项研究将 TOP3B（一种影响 RNA 的拓扑异构酶）与精神分裂症、认知障碍和脆性 X 综合征联系起来5, 6。
研究人员还发现，他们列表中的自闭症候选基因平均为 217 kb，而皮质神经元中表达的典型基因为 59 kb。
然而，亚伯拉罕指出，列表中的许多基因仅与自闭症存在弱关联。此外，他说，目前尚不清楚长基因效应是否是自闭症特有的。
“癌症基因呢？糖尿病基因呢？参与睡眠调节的基因呢？”亚伯拉罕问道。“如果你要采用任何其他列表，它们是否也会显示出长基因的富集？”
没有人知道为什么自闭症基因会如此之长。齐尔卡推测，这可能是因为参与复制 DNA 的机制。他说，在分裂的细胞中，存在一种针对长基因的选择压力，因为参与制造 RNA 和复制 DNA 的酶会相互碰撞。
然而，神经元不会分裂。“我们认为，从进化角度来看，神经元可以表达这些非常大的基因，因为没有那么多不利影响，”他说。
在正在进行的实验中，齐尔卡和菲尔波特正在研究像拓扑异构酶抑制剂一样具有破坏酶能力并反过来扰乱大量自闭症基因的药物。
“这是我们真正非常感兴趣的——环境影响，”菲尔波特说。到目前为止，他和齐尔卡已经发现至少一种化合物对长基因的影响与拓扑异构酶抑制剂相似。“我们有一些令人兴奋的数据。”