基因疗法可能终于要实现其早期的承诺了。在过去的六年里，这项将健康基因放置在体内任何需要部位的实验性程序，已使约40名患有遗传性失明的人重见光明。医生们还在另120多名患有各种血癌的患者中看到了前所未有的效果——其中几人在治疗三年后仍然没有恶性肿瘤。研究人员还利用基因疗法，使一些患有血友病（一种有时致命的出血性疾病）的男性能够更长时间地避免危险事件，或减少对大剂量凝血药物的需求。
考虑到基因疗法领域在15年前，在患有罕见消化系统疾病的青少年杰西·盖尔辛格不幸去世后，基本上陷入停滞，这些积极的结果就更令人印象深刻了。盖尔辛格的免疫系统对他接受的基因治疗产生了反应，发起了出乎意料的强烈反击，导致了他的死亡。事实证明，基因疗法在20世纪90年代的初步成功，助长了医生和研究人员不合理的过高期望——或许还有一点点的傲慢自大。
这次事件和其他挫折迫使科学家们重新思考他们的一些方法，并对基因疗法治疗人类各种疾病的可行性更加务实。研究人员抑制了他们的希望，回归基础研究。他们检查了潜在的致命副作用，例如盖尔辛格所经历的那些，并学会了如何避免它们。他们还更加注意向志愿者及其家人解释风险和益处。
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在许多观察家看来，转折点发生在六年前，当时医生治疗了当时八岁的科里·哈斯，他患有一种退行性眼病，导致视力恶化。他们使用的基因疗法使哈斯左眼有缺陷的视网膜能够制造一种他的身体原本无法产生的蛋白质。四天之内，他去动物园游玩，并惊喜而惊讶地发现，他可以看到太阳和热气球。三年后，他的右眼接受了同样的治疗。现在，哈斯的视力足以和他的祖父一起去打猎火鸡。
尽管基因疗法在医院和诊所仍不可用，但这很可能在未来十年内发生改变。欧洲在2012年批准了其首个基因治疗，用于治疗一种罕见但极其痛苦的疾病，称为家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症。在2013年底，美国国立卫生研究院取消了一些该机构现在认为不必要的监管障碍。一些行业观察家预测，美国首个商业基因治疗的批准可能会在2016年到来。基因疗法在其失去的十年之后，终于开始实现其作为革命性医疗手段的命运。
令人心碎的事件
基因疗法早期的失败突显了建立一种安全有效的将基因输送到目标组织的方法是多么困难。通常，最安全的输送系统效果不佳，而一些最有效的系统却被证明不够安全，引发了压倒性的免疫反应（如盖尔辛格的案例），或其他情况下的白血病。
为了理解是什么引发了这些副作用，并弄清楚如何降低它们发生的风险，科学家们专注于基因疗法最常见的输送系统：将病毒工程化改造为一种微观注射枪。
首先，研究人员移除了一些病毒自身的基因，为他们想要输送到患者体内的健康基因创造空间。（这一步骤还具有额外的益处，即阻止病毒一旦进入体内就进行自我复制，从而降低免疫反应的几率。）然后，定制的病毒被注射到该人体内，在那里，它们将新的基因插入到细胞的各个位置，具体取决于所使用的病毒类型。
在盖尔辛格志愿参加临床试验时，首选的输送系统由腺病毒组成，腺病毒在其自然状态下会在人类中引起轻微的上呼吸道感染。宾夕法尼亚大学的科学家们确定，最好的成功机会是将病毒注射到肝脏中，在那里，通常制造盖尔辛格所缺乏的消化酶的细胞就位于那里。他们将该酶的工作基因副本包装到经过改造的腺病毒中。然后，他们将一万亿个这样的病毒——每个病毒都带有其定制的有效载荷——直接注射到盖尔辛格的肝脏中。
然而，一旦进入盖尔辛格的体内，一些病毒就走上了一条悲惨的弯路。它们按计划进入了肝细胞，但也感染了大量的巨噬细胞，这些大型游走细胞充当免疫系统的哨兵，以及发出入侵警报的树突状细胞。免疫系统通过摧毁每个受感染的细胞来做出反应，这是一个剧烈的过程，最终从内部摧毁了盖尔辛格的身体。
免疫反应的剧烈程度让研究人员感到惊讶。之前接受过相同疾病治疗的17名志愿者中，没有一人表现出如此严重的副作用。研究人员知道腺病毒可能会引起免疫反应，但除了对一种略有不同的基因工程病毒进行的研究（其中一只猴子死亡）外，他们并没有意识到这种反应可能会有多么剧烈。“人类比动物群体更加异质，”宾夕法尼亚大学的詹姆斯·威尔逊说，他开发了盖尔辛格参与的临床试验中使用的病毒输送系统。“我们在那次试验中看到的是18个人中的一个，他有一个非常夸张的宿主反应。”事后看来，似乎应该向他的体内注射更少的——数十亿而不是一万亿——携带基因的病毒会更明智。研究人员还因未将猴子的死亡事件告知盖尔辛格及其家人而受到批评，以便他们可以自己决定这是否是一个不相关的事件。
盖尔辛格的死亡并非唯一的基因疗法悲剧。不久之后，对另一种疾病——称为重症联合免疫缺陷X1型，或SCID-X1——的治疗在20名儿童中引发了五例白血病，包括一例死亡。基因输送系统再次被证明是罪魁祸首。然而，在这种情况下，有问题的微观注射枪由逆转录病毒组成，逆转录病毒是一种将其遗传有效载荷直接插入细胞DNA的病毒。然而，治疗基因的确切位置有点随意，逆转录病毒有时会将其有效载荷插入癌基因——一种在特定情况下可能导致癌症的基因。
重新思考技术
鉴于腺病毒容易引发致命的免疫反应，而逆转录病毒容易引发癌症，研究人员开始更多地关注其他病毒，看看它们是否能提供更好的结果。他们很快将重点放在两种更广泛适用的候选者上。
第一种新的输送系统，腺相关病毒（AAV），不会使人生病（尽管我们大多数人都曾感染过它）。由于它非常常见，因此不太可能引起极端的免疫反应。这种病毒还有另一个应有助于最大限度地减少副作用的特性：它有多种变体，或血清型，偏爱特定类型的细胞或组织。例如，AAV2在眼睛中效果良好，而AAV8更喜欢肝脏，AAV9则溜进心脏和脑组织。研究人员可以选择最适合特定身体部位的AAV，从而减少需要注射的单个病毒的数量，并因此最大限度地减少压倒性免疫反应或其他不良反应的可能性。此外，AAV将其遗传有效载荷沉积在染色体之外，因此它不会意外地通过干扰癌基因而引起癌症。
腺相关病毒于1996年首次用于囊性纤维化的临床试验。从那时起，已经鉴定了11种血清型，并且它们的各部分已被混合和匹配，以设计出数百种看似安全且具有选择性的输送工具。目前的正在评估AAV携带的基因疗法用于治疗多种脑部疾病，包括帕金森病和阿尔茨海默病，以及血友病、肌肉萎缩症、心力衰竭和失明。
第二种，更令人惊讶的新基因载体是HIV的简化版本——导致艾滋病的病毒。一旦你超越了HIV作为杀手的声誉，它在基因治疗方面的优势就会显现出来。作为逆转录病毒的慢病毒属成员，它可以逃避免疫系统，并且——对于逆转录病毒至关重要——通常不会干扰癌基因。
在去除使HIV致命的基因后，剩余的病毒包装“具有很大的容量，”英国牛津生物医药公司前首席科学官斯图尔特·内勒说，该公司正在为眼部疾病寻求“基于基因的药物”。与较小的AAV不同，“它非常适合安装多个基因或大型、块状基因，”他说。“没有毒性，也没有不良免疫反应。”简化的慢病毒现在正在许多临床试验中使用，包括治疗肾上腺脑白质营养不良症——1992年电影洛伦佐的油中描述的疾病。迄今为止，一些接受过这种治疗的男孩已经足够健康，可以重返学校。
尽管使用AAV和HIV的临床试验正在增加，但研究人员也重新定向或修改了较旧的病毒输送系统，以便它们可以在有限的情况下使用。例如，非HIV逆转录病毒现在经过基因编辑，使其在引发白血病之前能够自我灭活。
即使是导致盖尔辛格死亡的腺病毒，仍在临床试验中作为基因治疗载体使用。研究人员将其使用限制在不太可能引起免疫反应的身体部位。一个有希望的应用是治疗接受头颈癌放射治疗的患者的“口干症”，放射治疗会损害唾液腺，唾液腺位于脸颊内侧表面的正下方。
美国国立卫生研究院正在进行一项小型临床试验，该试验涉及将一种产生水通道的基因插入腺体中。由于腺体很小且受限，并且实验设计要求使用的病毒数量比用于盖尔辛格的病毒数量少1000倍，因此免疫过度反应的机会减少了。此外，没有击中目标细胞的病毒应该最终进入患者的唾液中，要么被吞咽，要么被吐出，几乎没有刺激免疫系统的机会。自2006年以来，11名接受治疗的患者中有6名已被证明产生明显更多的唾液。布鲁斯·鲍姆是一位牙医和生物化学家，他在退休前领导了这项研究，他称这些结果“谨慎地令人鼓舞”。
新的目标
受到这些成功的鼓舞，医学研究人员已经超越了治疗遗传性疾病，转而尝试逆转在生命过程中自然发生的基因损伤。
例如，宾夕法尼亚大学的科学家们正在使用基因疗法来解决一种常见的儿童癌症，称为急性淋巴细胞白血病（ALL）。
尽管大多数患有ALL的儿童对标准化学疗法有反应，但约有20%的儿童没有反应。研究人员正在转向基因疗法，以增强这些儿童的免疫细胞，使其能够寻找并摧毁顽固的癌细胞。
这种实验性方法特别复杂，并且基于所谓的嵌合抗原受体（CAR）技术。就像希腊神话中由不同动物组成的嵌合体一样，嵌合抗原受体由来自免疫系统的两个通常不在一起的分子组成。然后，一些免疫细胞，称为T细胞，被配备了这些嵌合抗原受体，这使得细胞能够靶向在白血病细胞上数量更多的蛋白质。完全武装和部署的T细胞然后摧毁癌细胞。第一批测试对象是患有慢性白血病的成年人，他们的反应良好。下一次尝试，在一个孩子身上，超出了研究人员最疯狂的梦想。
艾米丽·怀特海德在2010年5月五岁时被诊断出患有白血病。两个疗程的化疗没有奏效。在2012年春天，“她接受了[第三次]化疗剂量，这足以杀死一个成年人，但她的肾脏、肝脏和脾脏仍然有病灶，”怀特海德的医生之一布鲁斯·莱文说。这个女孩离死亡只有几天的时间了。
医生们采集了怀特海德的血液样本，并分离出她的一些T细胞。然后，他们将样本注射了配备了适当基因的慢病毒。在经历了艰难的开端后，幸运的是对治疗做出了反应，怀特海德迅速好转。治疗三周后，她骨髓中四分之一的T细胞带有基因修正。她的T细胞开始靶向癌细胞，癌细胞很快消失了。“四月份她还是秃顶，”莱文回忆道。“到八月份，她去上了二年级的第一天。”
尽管怀特海德的修饰细胞可能不会永远存在——在这种情况下，医生可以重复治疗——但这个有着蓬松棕色头发的漂亮女孩已经大约两年没有患癌症了。而且她并不孤单。到2013年底，几个研究小组报告说，他们已对120多名患者使用了CAR技术，用于治疗怀特海德患有的白血病和其他三种血癌。五名成年人和22名儿童中的19名已实现缓解，这意味着他们目前没有癌症。
进入临床
凭借更安全的病毒输送系统，基因治疗专家现在正在应对任何新药面临的最大挑战：获得美国食品和药物管理局的批准。这个艰巨的步骤需要所谓的III期临床试验，这些试验旨在评估在一组更大的志愿者患者中的疗效，并且通常需要一到五年才能完成（时间差异很大）。截至2013年底，约有5%的约2000项基因治疗临床试验已达到III期。其中进展最快的试验之一旨在治疗莱伯先天性黑蒙症——正是这种疾病剥夺了哈斯的视力。到目前为止，已有数十名患者将矫正基因插入双眼，现在能够看到世界。
中国是第一个批准基因治疗的国家，于2004年批准用于治疗头颈癌。2012年，欧洲批准了一种名为Glybera的基因治疗药物，用于治疗家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症。突变基因的工作副本包裹在AAV中，注射到腿部肌肉中。总部位于荷兰的UniQure公司正在与美国食品药品监督管理局就美国批准事宜进行早期谈判。一个潜在的障碍：单次治愈剂量的价格为160万美元，但随着研究人员开发出更有效的程序，该成本可能会下降。
与许多医疗技术一样，通往成功基因疗法的数十年漫长道路是迂回曲折的，并且远未完成。但是，随着基因疗法积累了更多像科里·哈斯和艾米丽·怀特海德这样的成功案例，它正越来越接近成为某些疾病的主流医疗手段，以及其他疾病的有希望的新选择。