费城——十年前的这个月，使用正常基因治愈遗传缺陷的希望破灭了，来自亚利桑那州图森市的 18 岁青年杰西·盖尔辛格在宾夕法尼亚大学的基因疗法试验中死于多器官衰竭。今天，该大学转化研究实验室的会议室里摆满了让人想起那次试验的物品。《建立公众信任》和《实验室生物安全》等书籍摆放在书架上，白板上潦草地写着“IL-6”和“TNF-α”——这些缩写代表了在盖尔辛格体内失控的一些免疫因子，并最终导致了他的死亡。
考虑到这次临床试验对基因疗法，特别是对詹姆斯·M·威尔逊的职业生涯产生了多么巨大的改变，这些对过去的暗示并不令人惊讶。威尔逊是宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所的负责人，试验就在那里进行。美国食品和药物管理局禁止该研究所进行人体试验，威尔逊也离开了这个现已解散的研究所（但他继续在宾夕法尼亚大学进行研究）。他从公众视野中消失，直到 2005 年，当时该机构宣布他可以在指定监测员的监督下开始临床试验，但在五年内不得领导试验，并要求他撰写一篇关于他吸取的教训的文章。他于今年四月在《分子遗传学与代谢》杂志上发表了这篇文章。从那时起，他开始在大学里就临床科学家在干细胞方面（干细胞如今拥有曾经属于基因疗法的声望）行事谨慎的重要性发表演讲。
威尔逊谈到 1999 年发生的事情时，语调平静而审慎，暗示这是一个痛苦的话题。“以我现在所知道的，我不会继续进行这项研究，”他在会议室里说，背对着白板。他解释说，在 1990 年代，像他这样的科学家太沉迷于基因疗法的前景，以至于没有意识到他们对基因疗法的了解还不足以保证进行人体试验。“我们被这个概念的简单性所吸引。你只需把基因放进去，”威尔逊说。
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他进行的试验测试了一种针对鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症的疗法的安全性，这是一种罕见的疾病，患者的肝脏缺少 OTC 基因的功能副本。这种缺陷会阻止身体清除氨，氨是蛋白质代谢产生的有毒分解产物。宾夕法尼亚大学的科学家们改造了一种弱化的腺病毒，即感冒病毒，以将 OTC 基因的正常副本输送到肝脏中。
在盖尔辛格之前，已有 17 名患者接受了治疗。盖尔辛格是最后一组接受治疗的患者——也是接受最高剂量疗法的患者。许多科学家以及 FDA 都对为什么要治疗盖尔辛格提出了质疑，因为早期组别的几名患者出现了严重的肝脏反应。威尔逊说，他们继续推进是因为根据他们在动物身上进行的工作，这是“我们预期的毒性类型”，他们认为这是可控的。华盛顿特区国家儿童医疗中心儿童研究所主任马克·巴特肖说，威尔逊和整个科学界不得不以惨痛的教训认识到“从动物身上学到的东西不一定能预测人类身上会发生什么。”巴特肖也参与了 1999 年的试验。
FDA 也因为其他原因质疑治疗盖尔辛格的决定。就在开始治疗之前，患有轻度疾病的盖尔辛格血液中的氨水平很高，表明他的肝脏功能不佳。但由于他在三个月前参加试验时，他的氨水平在可接受的参数范围内，因此科学家们还是继续推进了。威尔逊负责该方案及其合规性，他现在承认“该方案的编写方式不够明确，无法知道氨必须达到什么[水平]，这是一个重大的缺陷。”
盖尔辛格的高氨水平是否在他的死亡中起作用？这个问题引起了威尔逊长时间的沉默。“嗯，我不这么认为，”他轻声说。“但生物学中很少有事情能被证明。”没有人确切知道这个手术、盖尔辛格的肝功能和他的免疫反应是如何联系在一起的，但威尔逊现在认为，这个青少年死于一种名为抗体依赖性增强的罕见现象。威尔逊解释说，他过去可能接触过类似的腺病毒，这导致他的身体产生了对抗它的抗体。通常，当身体再次遇到病毒时，抗体会控制病毒。但有时它们会引起危险的免疫反应。然而，威尔逊承认，没有办法证明这一点，因为盖尔辛格的任何治疗前血液样本都不复存在了。
威尔逊说，即使盖尔辛格确实死于一种罕见的、不可预见的并发症，他也没有试图逃避责任。“这里的大学、这个领域以及依赖我们取得成功的家庭——我只是觉得我让他们都失望了，”他说。“坦率地说，我不知道我还能用多少种不同的方式来表达它。[我感到]遗憾、懊悔、难过。我很抱歉。” 这所大学与盖尔辛格一家就过失致死诉讼达成了和解，赔偿金额未公开。
在他的“吸取的教训”文章中，威尔逊建议研究人员不要将自己置于可能产生潜在经济冲突的境地（1992 年，威尔逊创立了一家专注于基因疗法的生物技术公司）。他还认为，开发疗法的科学家不应是在人体上测试疗法的人。“你不能成为代表研究对象行事的人，”他说。威尔逊最终认为，临床科学家应该始终问自己这个问题：“如果最坏的情况发生了——不是潜在的或可能的，而是最坏的情况——那是可以接受的吗？” 威尔逊说，如果他在 1999 年问过自己这个问题，他就不会继续进行了。
对于基因疗法来说，这十年是艰难的，但威尔逊认为，它失宠是不可避免的。盖尔辛格的死“显然是一个促成事件，”他说，但“各种因素都在汇聚，这个领域注定会遇到困难时期。” 尽管一些基因疗法试验取得了一些有限的成功，但许多试验在志愿者身上产生了不良反应。
然而，威尔逊并没有放弃这个领域——他正在努力使其更安全。自 1999 年以来，在葛兰素史克公司的资助下，他的实验室已经鉴定出 120 种新的腺病毒相关病毒，这些病毒可以更容易地绕过免疫系统，并以较低的风险输送基因疗法，他已将这些病毒分发给世界各地的 700 名研究人员以供进一步研究。他和其他人一样，都希望不会再有杰西·盖尔辛格出现。
注：本文最初以“试验的磨难”为标题印刷。