美国监管机构批准了首个基于 RNA 干扰 (RNAi) 的疗法，这项技术可用于沉默与疾病相关的特定基因。该药物 patisiran 针对一种罕见疾病，该疾病会损害心脏和神经功能。
美国食品药品管理局于 8 月 10 日宣布的批准，对于这个在近二十年里一直努力证明其临床价值的领域来说，是一个里程碑。研究人员在 20 年前首次发现了 RNAi，引发了人们对一种革命性新医学方法的希望。然而，此后的一系列挫折降低了人们的期望。
马萨诸塞州马尔堡的 RXi 制药公司正在开发 RNAi 疗法，其业务开发主管 James Cardia 表示，“这次批准对 RNAi 领域至关重要。这是变革性的。”
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Patisiran 的作用是沉默一种名为遗传性转甲状腺素淀粉样变性的罕见疾病的致病基因。在这种疾病中，突变形式的转甲状腺素蛋白质会在体内积聚，有时会损害心脏和神经功能。
巴西利亚大学研究 RNAi 的 Ricardo Titze-de-Almeida 说，该药物的批准意味着药理学教科书需要改写。“我们正在开创一个新的药理学组，”他说。“未来几年我们将会有更多这样的药物。”
这是 Alnylam 公司于 2002 年在马萨诸塞州剑桥成立时所希望的。该公司开发了 patisiran。四年后，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位 RNAi 先驱：加利福尼亚州斯坦福大学医学院的安德鲁·费尔 (Andrew Fire) 和马萨诸塞州伍斯特大学医学院的克雷格·梅洛 (Craig Mello)。
但是，要使 RNAi 成为药物，开发人员首先需要确定如何将脆弱的 RNA 分子安全地输送到目标器官。他们需要一种方法来保护 RNA 免受血液中的降解，防止被肾脏过滤掉，并使其能够离开血管并扩散到组织中。“事实证明，这是一个比我们预期的要困难得多的问题，”马萨诸塞州剑桥的一家专注于 RNAi 的公司 Dicerna 的首席执行官 Douglas Fambrough 说。
当研究人员努力解决交付难题时，投资者开始失去信心。2008 年，纽约市投资银行 Piper Jaffray 的分析师 Edward Tenthoff 建议他的客户停止购买 Alnylam 股票。“我们看到了这项技术的希望，但缺乏交付能力，”他说。
到 2010 年，大型制药公司也开始对 RNAi 失去兴趣，终止合作并结束内部研究项目。“总的来说，大型制药公司已经放弃了 RNAi，”Fambrough 说。2016 年，安全问题给该领域带来了又一次打击，当时 Alnylam 在临床试验中发现可能与患者死亡有关联后，放弃了其领先的 RNAi 项目之一。
但渐渐地，一些 RNAi 公司开始理顺他们的交付系统中的缺陷，Tenthoff 开始鼓励投资者再次购买股票。Alnylam 尝试了多种递送途径和靶器官，将其一些 RNA 分子包裹在脂肪纳米颗粒中，或对 RNA 进行化学修饰，以帮助它们在血液中的危险旅程中存活下来。
以这种方式保护并注入血液的 RNA 倾向于积聚在肾脏和肝脏中。这促使该公司关注主要在肝脏中产生的转甲状腺素。在一项针对 225 名患有遗传性转甲状腺素淀粉样变性并出现神经损伤迹象的人的临床试验中，接受治疗的人的平均步行速度显著提高。安慰剂组的步行速度下降。
该公司联合创始人、纽约市洛克菲勒大学的生物化学家托马斯·图施尔 (Thomas Tuschl) 表示，未来，Alnylam 和其他公司将能够超越肝脏。加利福尼亚州弗里蒙特的 Quark Pharmaceuticals 正在测试针对肾脏和眼睛中蛋白质的 RNAi 疗法。Alnylam 正在开发针对大脑和脊髓的方法，加利福尼亚州帕萨迪纳的 Arrowhead Pharmaceuticals 正在开发一种用于囊性纤维化的吸入式 RNAi 疗法。
“我对 RNAi 的未来从未如此乐观，”Fambrough 说。“所有那些令人抓狂的日子都值得为了今天的成就。”
RNA 递送的进展也可能使正在开发基于流行的 CRISPR-Cas9 技术的基因编辑疗法的研究人员受益。该系统使用一种名为 Cas9 的 DNA 切割蛋白，该蛋白由 RNA 分子引导至基因组中的所需位置。
像之前的 RNAi 一样，CRISPR-Cas9 已成为遗传学实验室中的常用工具。但它可能仍然面临着通往临床的艰难而漫长的道路。与普通药物一样，RNAi 疗法会随着时间的推移而分解；但是，基因编辑旨在是永久性的，这加剧了人们对安全性的担忧。
“我希望他们能比我们更快地完成，但我不希望它会如此顺利，”Fambrough 说。“我祝他们好运。”
本文经许可转载，并于 2018 年 8 月 10 日首次发表。