作者：尤恩·卡拉韦，来自《自然》杂志
医学遗传学家正在对基因组测序进行首次大规模临床测试，将其应用于一些最令人困惑的病例。到今年年底，作为首批大规模国家临床测序项目的一部分，数百名患有不明原因智力障碍和发育迟缓的儿童的基因组将被解码。
这些项目于上个月在英国剑桥附近的惠康信托桑格研究所主办的罕见疾病会议上进行了讨论，旨在提供基因诊断，从而结束多年来关于儿童残疾的不确定性。从长远来看，它们可以提供至关重要的数据，为开发疗法的努力奠定基础。这些项目还突显了将基因组测序引入咨询室所面临的后勤和伦理挑战。“总的主题是基于基因组的诊断现在正在进入主流医学，”荷兰内梅亨大学医学中心的医学遗传学家汉·布伦纳说，他领导着其中一个项目。
大约 2% 的儿童患有某种形式的智力障碍。许多人患有唐氏综合征和脆性 X 综合征等疾病，这些疾病与已知的基因异常有关，因此很容易诊断。其他人则经历了环境风险因素，例如胎儿酒精暴露，这排除了简单的基因解释。然而，人们认为，很大一部分智力障碍病例是由单个尚未识别的突变造成的。
科学家估计，大约有 1000 个基因参与健康大脑的功能。“有太多基因可能会出错，导致智力障碍，”德国埃尔朗根大学医院的医学遗传学家安德烈·里斯说。里斯的研究小组——德国智力迟滞网络——已经对约 50 名患有严重智力障碍的患者的外显子组（基因组中 1-2% 的包含构建蛋白质指令的部分）进行了测序。
加入这项研究的还有一项英国项目，名为“解读发育障碍”，该项目预计到今年年底将完成 1000 个外显子组的测序，最终目标是诊断出多达 12,000 名患有发育迟缓的英国儿童。一个名为 FORGE（寻找罕见疾病基因）的加拿大项目旨在今年对患有 200 种不同疾病的儿童和家庭进行测序。在美国，马里兰州贝塞斯达的国家人类基因组研究所最近资助了三个孟德尔疾病测序中心，这些中心将应用基因组测序来诊断数千名患有包括智力障碍和发育迟缓在内的多种罕见疾病的患者。
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初步观察
布伦纳团队的早期结果已经出现，该团队已经对大约 100 名患有智力障碍的儿童的外显子组进行了测序。通过将儿童的外显子组与父母的外显子组进行比较，研究人员在多达 40% 的病例中发现了新的突变——潜在的疾病原因。其他项目在进行可能的基因诊断方面也取得了类似的成功。
在大多数情况下，识别突变并不能提供医疗治疗，更不用说治愈。但科学家表示，诊断的重要性不应被低估。“多年来，父母一直在为孩子的发育迟缓而苦苦挣扎。他们从一个医生看到另一个医生，对他们的孩子进行了各种各样的测试，寻找原因，”里斯说。知道导致儿童智力障碍的突变是新的而不是遗传的，也可以让父母放心，他们生育的其他孩子不太可能患上同样的疾病。
治疗最终可能会出现。这些项目正在指导小鼠、斑马鱼和果蝇的研究，目的是揭示精神障碍的机制。但毫无疑问，在任何潜在疗法在人类身上进行试验之前，还需要很长时间：例如，去年发表了一项治疗脆性 X 综合征的药物的早期临床试验 (S. Jacquemont et al. Sci. Transl. Med. 3, 64ra1; 2011)，大约在发现该疾病的根本基因 FMR1 二十年后。
这项工作也提出了一个新的挑战：科学家如何确定特定突变是特定形式的精神障碍的原因？马萨诸塞州总医院的遗传学家丹尼尔·麦克阿瑟说：“目前还不清楚，在什么样的证据阈值下，你可以说这是该患者的致病变异。” 在最近发表在《科学》杂志上的一篇论文中，他的团队估计，平均健康的基因组包含大约 100 个导致基因失活的突变。这种“背景噪音”可能会误导科学家寻找致病突变。
布伦纳说，他的团队发现的突变中约有一半以前在患有类似形式智力障碍的其他患者身上出现过，这足以让他们做出诊断。间接证据，例如表明该突变破坏了在动物大脑中表达的基因，将另一半突变与智力障碍联系起来。但是，要提供确凿的证据，通常需要识别具有类似突变和症状的第二、第三和第四个患者。
科学家们已经在非正式的基础上建立了这些联系。在桑格研究所的会议上，几个小组报告了智力障碍患者身上一个名为 ARID1B 的基因发生了突变。德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的医学遗传学家詹姆斯·卢普斯基说，当他的团队在患者基因组中发现潜在的致病突变时，他会向其他科学家发送电子邮件，看看他们是否发现了类似的突变。
但研究人员一致认为，他们需要一种更正式的方式来建立这些联系。为此，位于贝塞斯达的美国国家生物技术信息中心正在开发一个名为 ClinVar 的数据库，以整合临床和遗传数据；其他机构，例如由桑格研究所运营的 DECIPHER，处理遗传数据，例如可能破坏基因的染色体重新排列。
首批临床测序项目也在努力解决他们应该或不应该告诉患者什么。“我们不希望人们因智力障碍来到我们诊所，却带着癌症基因离开；这不是他们来的目的，”里斯说。
布伦纳的团队曾经不得不面对这种情况。研究人员在一名患者的基因中发现了一个突变，这可能会增加成年后患结肠癌的风险。该项目的伦理审查委员会确定，如果家庭想知道可能导致儿童智力障碍的突变，他们也必须愿意接受这种意外发现，因此孩子的父母被告知了。但是，临床测序项目在处理意外结果的方法上有所不同。目前，解读发育障碍项目不会告知家庭此类发现。对于加拿大 FORGE 项目，政策因省而异。
最近，由位于贝塞斯达的美国医学遗传学和基因组学学院召集的一个工作组建议拟定一份应定期报告给患者的基因突变清单。该清单将包括与可进行医疗干预的疾病密切相关的突变。
“这是一个快速变化的伦理环境，”桑格研究所的遗传学家，也是解读发育障碍项目的领导者之一马特·赫尔斯说。他的团队正在进行一项基于网络的调查，以评估父母、医生和公众对披露意外基因组发现的态度。卢普斯基承认：“我们正在边做边学。人们不想听到这个，但这就是事实。”
科学家和临床医生希望，这些最初的大规模临床测序项目吸取的经验教训将为基因组医学提供信息，因为它会惠及更多的患者并转移到其他专科，例如神经病学和心脏病学，甚至日常医疗保健。“如果五年后，这个项目没有催化基因组技术的采用，而这些技术已被证明在某种程度上是有用的，那么我们在某种程度上就失败了，”赫尔斯说。