当大卫·刘第一次从他的同事郑毅（音译）那里听说一种小鼠品系时，他感到很兴奋。这些小鼠携带一个基因TMC1，该基因发生突变会导致随着时间的推移而失聪，因此被称为贝多芬小鼠。它们的突变与人类中产生相同效果的突变相匹配。这种突变是显性的；如果存在，听力损失是必然的。
刘是博德研究所的一名化学生物学家，他致力于研究著名的 CRISPR-Cas9 技术，该技术可以靶向并改变精确的 DNA 片段。在贝多芬小鼠身上，他看到了这项新型基因编辑技术的理想试验场，它带来了希望，或许可以实现一些新的突破：通过破坏单个基因突变来改善听力。其他形式的基因修饰会添加基因拷贝，但如果显性突变仍然存在，则无效。
在 12 月 20 日发表于《自然》杂志的一篇论文中，刘（也是哈佛大学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员）和陈（马萨诸塞州眼耳医院的听力生物学家和哈佛大学耳鼻喉科学教授）及其同事报告说，这个想法奏效了。接受治疗的小鼠显示出毛细胞存活率和听力阈值有所改善，并且会被大声噪音吓到，而未接受治疗的小鼠则不会。“据我们所知，这是首次使用基因组编辑技术来纠正人类遗传性耳聋动物模型中的听力损失，”刘说。“要将这些结果转化为患者还需要做很多工作，但这里有一些原理证明。”
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在基因编辑出现之前，遗传学家可以对突变进行编目，但却无能为力。“大卫·刘的工作是一个正在发展壮大的趋势中的一个美妙进展，经过多年的尝试，我们终于能够对基因组中导致疾病或易患疾病的变化采取一些具有临床意义的措施，”华盛顿州西雅图 Altius 研究所副主任、基因编辑先驱费奥多尔·乌尔诺夫说，他撰写了对这项研究的评论，但没有参与这项研究。“这项工作令人兴奋，因为它为将这种方法推进到临床治疗这种遗传性疾病提供了第一个也是至关重要的一步。”
听力需要将声能转化为电信号。声波穿过耳朵，冲刷内耳的毛细胞，毛细胞在压力下弯曲，并将电脉冲发送到听觉神经，然后传到大脑。
近一半的耳聋病例在一定程度上是由于遗传因素造成的，其中许多基因突变会影响毛细胞的功能。遗传性听力损失最常见的原因是GBJ2 基因上隐性的 connexin 26 突变，占病例的 20%。隐性疾病突变需要来自父母双方的突变拷贝。相比之下，父母一方可以传递显性疾病突变，例如 TMC1 基因中的突变，该突变导致 4% 到 8% 的遗传性听力损失病例。TMC1 会在一种帮助将声音转化为电信号的蛋白质中产生缺陷，而健康的基因拷贝则会被简单地忽略。对于患有这种疾病的人，听力损失会在童年时期开始，并在 10 到 15 年内导致失聪。
基因编辑和基因疗法不是一回事。后者涉及插入一个好的基因拷贝，以克服患者出生时基因拷贝的缺陷。一项旨在通过注射新基因来再生获得性听力损失患者毛细胞的临床试验已经开始。“它会重新启动支持细胞，使其再次成为毛细胞，”哥伦比亚大学医学中心耳鼻喉科主任劳伦斯·卢斯蒂格说，他是参与该试验的三个地点之一。但卢斯蒂格说，这种方法不适用于 TMC1 突变等显性突变。“你不能只是生长新的毛细胞，因为你具有相同的不好遗传背景，会导致这些毛细胞再次死亡。”（美国食品和药物管理局于 12 月 19 日批准了一种治疗罕见遗传性失明的基因疗法。这种治疗可能花费超过 100 万美元。）
像 CRISPR-Cas9 这样的技术是不同的。“基因编辑器会进入细胞核，找到感兴趣的基因，然后询问你是否正常或是否突变？如果正常，它基本上不会动它。但如果是突变的，它会切断它并将其敲除，”乌尔诺夫说。
刘和他的同事通过首先将 Cas9 蛋白与 RNA 指导分子结合来靶向突变的 TMC1 基因拷贝，这些 RNA 指导分子会编程 Cas9 来寻找和破坏靶基因。然后，他们将这些蛋白-RNA 复合物注射到新生贝多芬小鼠的耳朵中。由于该基因的两个拷贝（等位基因）非常相似，因此需要极高的精确度。“你不可能比单个碱基对的差异更接近，”刘说。为了避免破坏健康的等位基因，研究小组使用了一种创新的细胞递送方法。他们没有使用通常的病毒或 DNA 来编程靶细胞生成 Cas9 和指导 RNA，而是使用阳离子脂质来直接递送 Cas9 蛋白和指导 RNA。刘将这种脂质比作“精致的微小肥皂泡”。这种方法可以让编辑剂在完成工作后自然消失，从而最大限度地减少对 TMC1 基因正常拷贝的意外损害。该过程的精确度大约是病毒递送方法的 10 倍，因此，每影响一个正常拷贝，就会破坏 20 个有缺陷的基因拷贝。
尽管刘推测，最终被改变的细胞数量只是内耳中细胞的一小部分，但效果却出奇地强劲。小鼠能够检测到声音的阈值从 75 或 80 分贝（比如说，垃圾处理器的噪音水平）提高到 60 分贝（正常对话）。科学家们不确定为什么这种“光环效应”会保护周围的细胞，但这对下一步试验更大的动物模型（如非人类灵长类动物，其解剖结构更像我们）来说是一个令人鼓舞的发现。看来，一点点基因编辑就能产生很大的作用。
由于 CRISPR-Cas9 可以被引导到任何基因，因此使用基因编辑来重写 DNA 类似于重写软件。由于单个基因的错误拷贝引起的其他形式的耳聋也可能使用相同的技术得到改善。总的来说，这种情况约占遗传性耳聋的 20%。
卢斯蒂格每天都与听力损失患者打交道，他说刘的研究结果“意义重大”，并为基因编辑作为一种治疗方法提供了希望。“它不是近在咫尺，”他说，“但我们正在这条道路上前进。”