你的 DNA 应该作为你的蓝图，你独特的母本代码，在你数以万亿计的每个细胞中都是相同的。这就是你之所以成为你的原因，不可分割且完整，从头到脚都是一致的。
但这实际上只是一个生物学童话。事实上，你是由基因不同的细胞组成的集合，其中一些细胞具有截然不同的操作指令。这一事实在过去十年才变得清晰起来。即使你的每个细胞都应该包含你生命开始的受精卵中的 DNA 副本，但在你的合子自身开始分裂后，突变、复制错误和编辑错误就开始修改该代码。在你成年的身体中，你的 DNA 遍布着精确的突变，充满了重复、重排或丢失的信息，甚至缺少巨大的染色体大小的片段。你的数据彻底损坏了。
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大多数基因组科学家认为，这种被称为“体细胞突变”或“结构变异”的 DNA 多样性是不好的。突变和其他基因变化会改变细胞的功能，通常会使情况变得更糟。紊乱的 DNA 是癌症的标志，基因组变异会导致一系列脑部疾病和畸形。这是有道理的：使用混乱信息的细胞可能无法很好地发挥作用。
迄今为止，大多数研究都集中在异常 DNA 如何驱动疾病，但即使是健康的身体也存在基因紊乱。在过去的几年里，一些研究人员报告说，10% 到 40% 的脑细胞以及 30% 到 90% 的人类肝细胞是异倍体，这意味着整个染色体要么缺失，要么重复。拷贝数变异，其中 100 到数百万个字母长度的 DNA 片段被复制或消除，似乎在健康人群中也很普遍。
细胞与细胞之间多样性的确切程度仍不清楚，并且存在一些争议。仅仅在过去两年，随着新的单细胞 DNA 测序方法的出现，科学家们才能够仔细观察一次只有一个基因组的情况。（早期方法对数千或数百万个细胞的结果进行平均，只能检测到巨大的异常或相对常见的异常。）因为这项工作是如此新颖，所以每项研究都包含惊喜：一项对来自健康大脑的 97 个神经元的单细胞基因组测序研究，今天由波士顿儿童医院和霍华德·休斯医学研究所的神经学家克里斯托弗·沃尔什和博士后研究员徐玉才发表，发现很少有神经元是异倍体——不到 5%。但大多数至少有一个较大的拷贝数变异。
沃尔什的发现和其他发现标志着人类基因组学的第三阶段。当 2000 年第一个人类的完整 DNA 被测序时，它被认为是“人类”基因组。此后不久，研究人员开始探索个体之间的差异，开启了“个人基因组”时代。现在，科学正在进入微基因组时代，研究开始探索我们体内的世界，检查我们固有的缺陷和矛盾，以及我们所包含的多种可能性。
随着第三阶段的到来，出现了一个更深层的问题。我们的基因矛盾意味着什么？它们在我们的生物学中起重要作用吗？此时，几乎每位基因组科学家都有略微不同的看法。一个令人惊讶的理论表明，DNA 多样性可能对你有好处。它是一个特征，而不是一个错误。
根据这个想法，基因异质性使得身体更具适应性和弹性。这个逻辑来自进化生物学。基因多样性显然对种群或物种有益，因为少数个体可能随机配备有能力在不可预测的环境变化（如干旱或流行病）中生存。类似地，一些生物学家提出，基因多样性也可能在个体内部有益。如果新条件需要新的能力或功能，例如在环境毒素中生存或学习新技能，那么基因异质性会增加至少一些细胞能够在这种新情况下茁壮成长的几率。“我把身体看作一个细胞群，类似于行走在这片土地上的人类生物群，”贝勒医学院的遗传学家詹姆斯·卢普斯基说道，他研究 DNA 改变如何塑造人类特征。在任何这样的群体中，“为产生变异留有余地，并允许选择最合适的变异，有很多话要说。”
这种论点的最激进版本来自弗雷德·盖奇，他是索尔克研究所的神经生物学家，以在神经可塑性（成年大脑的适应能力）方面的开创性研究而闻名。他的团队发现了几种在正常成年人脑中常见的基因变异，他认为这种多样性可能有助于解释该器官惊人的复杂结构和卓越的灵活性。“我们无法预测在我们 80 年的生命中会发生什么，”他说。“我们必须建立多样性机制，这将帮助我们适应发生在我们身上的事情。”肝脏生物学专家提出了类似的想法。他们甚至有初步证据表明，基因多样性实际上可以使器官更具弹性。
这项研究的结果也可能产生实际后果。如果体细胞突变在健康的身体中很常见，那么生物医学研究人员就不能再认为 DNA 异常指向疾病的原因。医生将无法相信在血液或唾液样本中发现的 DNA 实际上反映了心脏或肝脏中的基因序列。如果体细胞变异不仅很常见，而且对你有好处，那么它将破坏长期以来的假设，即最健康的基因组以完美的保真度复制。功能最强的身体可能是允许少量突变，鼓励内部存在一定程度的基因野性和紊乱的身体。
一个拼凑的大脑
在免疫系统中，DNA 多样性无疑对健康至关重要——这就是我们的身体如何识别传染性入侵者，即使我们以前从未遇到过它们。我们的免疫细胞产生数亿个独特而独特的受体，这是一个巨大的库，可以检测和对抗几乎所有可能的异物。令人惊讶的是，这种多样性仅由少数免疫球蛋白基因产生，这些基因在每个免疫细胞中被随机重组和重组。这些基因片段的每种独特组合都会产生略微不同的受体，这项发现使Susumu Tonegawa 在 1987 年获得了诺贝尔奖。“我们作为一个物种，有必要随机产生数百万种变异，以使我们产生足够的抗体，”卢普斯基说。“我不会称之为病理学；我会称之为正常的生物学。”
但人们认为免疫系统只是一个侥幸的例外，而身体其他地方的 DNA 变异被认为是错误，是复制机制不完善的不幸结果。在细胞分裂期间参与复制和编辑 DNA 的酶可能会剪切、重新插入或产生过多基因组片段的副本，从而产生拷贝数变异。异倍性是另一种错误的结果。当复制的染色体在两个分裂的细胞之间不均匀地分配时，就会发生这种情况。
这种突变被称为“体细胞突变”，因为它们不是遗传的；相反，它们自发地出现在非生殖细胞中。如果体细胞突变发生在快速分裂的组织的发育过程中，它可能存在于数百万个细胞中。相比之下，种系突变通常是遗传的：它们在受孕的那一刻就已经存在于卵子或精子中，这意味着它们会影响身体的每个细胞。
一些研究人员怀疑，在免疫系统中发生的事情也可能在大脑中发生。在这里，也有一组有限的基因以某种方式编码了大量的细胞——可能多达 10,000 种不同的类型。“大脑非常有趣，人们总是在寻找优雅的方法来解释如何获得这些惊人的多样性水平，”圣路易斯华盛顿大学医学院的分子遗传学家艾拉·霍尔说道，他多年来一直研究 DNA 重排机制。
2001 年，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的神经科学家杰罗德·春和其他研究人员做出了惊人的发现，即大约三分之一的未成熟细胞，这些细胞在胚胎小鼠大脑中产生神经元，是异倍体。“人们认为我们疯了，”春说，他现在是圣地亚哥斯克里普斯研究所的神经科学家。在后续论文中，春和其他人发现，完全成熟的异倍体神经元在成年小鼠大脑中很常见，甚至与其他细胞形成回路。他们也在人类身上发现了：在死于与大脑无关的原因的人中，发现大约 10% 的脑细胞是异倍体。
春推断，如果每个大脑都包含一个独特的、基因怪异的神经元亚群，其中一些神经元可能会对刺激或损伤做出奇怪的反应，那么这可能开始解释大脑和个体之间令人难以置信的差异。“它使你有能力创建一个几乎无限多样化的神经系统，”春说。“在我们作为一个物种所拥有的基因多样性的基础上，神经多样性为系统增加了更多的可能性。”
同样地，盖奇的研究小组发现，微小的 DNA 片段（称为移动元件）可能会触发成年人脑中新生的神经元发生微小的基因变化。这些插入太小，难以在全基因组范围内定位，因此他的团队在死后大脑的 110 个神经元中寻找较大的拷贝数变异 (CNV)。盖奇与在单细胞测序方面具有专业知识的霍尔合作，他们在去年秋天报告说，13% 到 41% 的成年人神经元至少有一个主要的 CNV，而一些神经元有 10 个或更多。
盖奇认为，移动元件和 CNV 的存在原因相同：它们促进大脑的动态灵活性，这在快速变化的时期可能至关重要。“你获得了额外的多样性，这是为应对意外变化所做的准备。它可能会给你一些停滞、单一的基因组所不具备的适应性。” 提供优势的细胞存活下来并与其他细胞建立连接。那些没有优势的细胞则会死亡。这是适者生存，就在我们的大脑中发生。
染色体激增
身体的其他部位是否也像大脑一样充满了基因组缺陷尚不清楚。“现在还处于早期阶段，”霍尔说。在大脑之外，健康人体内记录最充分的基因组变异发生在肝脏中。一百多年前，生物学家注意到一些肝细胞（肝脏细胞）非常大，肿胀，含有两个或多个细胞核，并且染色体激增。现代估计表明，在人类中，大约 一半的肝细胞是多倍体，这意味着它们不是像通常那样拥有每条染色体的两个拷贝，而是有四个、八个，甚至 16 个拷贝。
一种理论认为，额外的 DNA 作为备份拷贝。肝脏就像一个废物处理厂：它使有毒物质失效并处理掉它们，其细胞不断暴露于破坏 DNA 的化学物质中。如果肝细胞中一条染色体上的重要基因被破坏 DNA 的毒物敲除，那么染色体的额外拷贝将确保该基因仍然发挥作用。
但是匹兹堡大学的细胞生物学家 安德鲁·邓肯 和同事注意到，当多倍体细胞分裂时，子细胞通常是异倍体，具有奇特的染色体组，而不是通常的成对：一些染色体是单独的，一些是三条一组的。大约一半的人类肝细胞是异倍体，这表明备份拷贝理论不能解释全部情况。邓肯认为，肝脏和大脑一样，由于类似的原因而受益于基因组多样性。肝脏具有自我再生的能力，如果它因毒素或肝硬化或肝炎等疾病而受损。一个基因多样化的细胞库意味着一些细胞可能更适合生存。这些离群值会繁殖、胜过其他细胞并重建器官。
邓肯甚至有一些证据表明这可以发生，至少在实验室小鼠中是这样。经过基因改造而患上 遗传性酪氨酸血症（一种人类肝病）的小鼠，如果它们也失去了 16 号染色体上的另一个名为尿黑酸双加氧酶的基因，就会抵抗这种疾病。邓肯在 2012 年发现，患病小鼠的肝脏被随机失去 16 号染色体拷贝的异倍体细胞选择性地重建。“这种基因技巧使它们能够抵抗这种疾病，”他说。
他现在希望证明在其他人类肝病小鼠模型中也会发生类似的事情，并且还在寻找证据表明异倍体细胞也可以重建患病人类的肝脏。“人们至少开始考虑，也许这些染色体变异可能在疾病康复中发挥作用，”他说。“这取决于我们和其他人来弄清楚这个作用是什么。”
好事吗？
与此同时，并非所有人都相信大规模的基因异常在健康的身体中很常见。这种怀疑大多与技术缺陷有关：传统的识别异倍体的方法，荧光原位杂交，并不完全适合检测所有 23 对染色体，而且判定一条染色体为异倍体可能有些主观。较新的单细胞测序方法可以直接审计整个基因组，但它们需要对 DNA 进行化学扩增，从而歪曲结果。获得足够深的基因组“覆盖率”（重复测序足以纠正大多数错误）仍然非常耗时且昂贵，因此研究都是在低覆盖率下进行的。即使是大型 CNV 也很难检测到，而较小的 CNV 目前几乎不可能进行系统性调查。
由于所有这些原因，麻省理工学院（同时也是霍华德·休斯学者）的基因组生物学家 安吉丽卡·阿蒙，其研究侧重于癌症和衰老中的异倍体，认为健康人体内的主要基因变异被高估了。部分原因是她认为这在生物学上是不合理的：她的研究表明，异倍体使细胞生长缓慢并出现代谢压力的迹象。“我们对酵母、小鼠和人类中异倍体的所有研究都告诉我们，拥有错误的染色体数量不是一件好事，”她说。
沃尔什认为，大脑中更合理的异倍体范围不到 5%（与大多数其他组织（如皮肤）中观察到的情况一致），而不是 Chun 估计的 10% 左右。（阿蒙认为它接近 2%。） 对于兆碱基大小的 CNV，情况更加模糊。虽然阿蒙也怀疑目前的 CNV 估计值被用于分析变异的统计方法夸大了，但沃尔什最近的研究与 Chun 和盖奇发现的较低范围大致一致，即粗略地说，大多数脑细胞至少有一个相当大的 CNV。“CNV 很常见，即使在正常发育的大脑中也是如此，”沃尔什说。“我对此印象深刻。”
随着分析基因组的技术和方法不断改进，这些关于在哪里以及有多少的问题很可能会得到解决。体细胞突变是否在很大程度上是有益的，甚至是人类多样性和适应性的重要来源，这将更难回答。盖奇承认，目前，这个想法“非常理论化，不是基于真实数据”。沃尔什小组今天发表的另一项研究 表明，即使少数细胞发生突变也可能导致严重的脑畸形，例如具有两个皮层或像鸡蛋一样光滑的大脑。“只有 10% 的细胞发生突变，就会给你带来各种各样的问题——癫痫发作、智力障碍，”沃尔什说。在他看来，大脑中体细胞突变的缺点是显而易见的，任何潜在的好处都尚未得到证实。同样，虽然卢普斯基认为体细胞变异很重要，但他仍然不相信它是有帮助的。需要进行更多像邓肯这样的实验来证明基因多样化的大脑或肝脏比同质的大脑或肝脏具有明显的优势。
但即使是怀疑论者也赞赏基因组多样性可能有所帮助的这一想法的深刻吸引力。“人们对此感到兴奋，因为它可能为人类变异提供解释，”阿蒙说。我们拥有令人眼花缭乱的各种习惯和行为，以及适应生活中任何事情的能力。它引人入胜，因为它反映了关于人性的一个真理，那就是我们的脆弱性和我们的韧性都紧密地联系在一起，就像一枚硬币的两面。它似乎恰好符合我们是谁。
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