乳腺癌是女性中最常被诊断出的恶性肿瘤，并且是北美地区继肺癌之后第二大癌症相关死亡原因。然而，与肺癌患者的生存率不同，乳腺癌女性的生存率在过去十年中急剧上升，以至于乳腺癌可能很快就会失去其作为第二大癌症杀手的排名。没有什么比这更让像我们这样的临床医生感到高兴了。
乳腺癌女性整体预后的改善，部分归因于早期发现，这得益于人们对定期乳腺筛查的更大认识和更容易的获取。但乳腺癌患者也受益于加速的研究，这些研究使人们对这种疾病有了更好的了解，以及医生可以混合和匹配以针对特定患者定制治疗方案的更多选择。仅在过去十年中，甚至可以将药物靶向肿瘤内的特定分子，这些分子有助于驱动疾病的发展。
事实上，乳腺癌是第一种采用这种分子靶向治疗方法的实体瘤癌症，当时药物曲妥珠单抗（赫赛汀）于1998年获得批准。曲妥珠单抗旨在攻击的蛋白质，称为HER2，会促进肿瘤的侵袭性生长。在曲妥珠单抗问世之前，被诊断出患有过度产生HER2的肿瘤对于患者来说是可怕的消息。现在，它可能成为预后最好的肿瘤类型之一，因为医生拥有越来越多对抗HER2的有效武器。
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未来十年有望成为分子靶向癌症治疗领域激动人心且富有成效的时期：目前正在人和动物身上测试的其他药物，使得有可能追踪越来越多的分子肿瘤特征，这些特征在恶性肿瘤的发生和存活以及癌症发展到越来越危险的阶段中起着关键作用。随着旧疗法和支持性护理的改进，这种新一代药物为医生提供了更多选择，可以定制治疗以应对肿瘤的特定分子特征组合，并反映了我们日益增长的认识，即乳腺癌不是单一的疾病。
不断发展的治疗方法
尽管针对个体肿瘤的分子特征量身定制治疗的前景令人鼓舞，但先前的进展也正在为诊断出乳腺癌的女性的死亡率下降做出贡献。例如，改进的筛查技术肯定有助于在早期发现和确诊更多病例，这是一个福音，因为如果早期发现，乳腺癌是可以治愈的。较新的影像学方法包括数字乳房X光检查（产生比胶片乳房X光检查更清晰的图像）、超声和磁共振成像 (MRI)。由于家族史或 BRCA 基因之一的突变，患乳腺癌风险较高的女性
现在接受每年的MRI乳腺筛查，尽管超声通常保留用于跟踪乳房X光检查或体检中的异常发现。
此外，在过去的20年中，肿瘤切除的手术方法也发生了变化，从对肿瘤似乎局限于乳房小部分的女性进行激进的组织切除，到保留乳房的治疗。更集中的放射线对心脏和肺等正常组织的损害也较小。这些变化使治疗的破坏性更小，并取得了同样成功的结果。
除了对乳腺肿瘤的检测和局部管理进行这些改进之外，由于新药的上市、给药方式的改进和副作用的管理，全身疗法作为辅助或辅助治疗的使用也变得更加复杂。此类治疗旨在根除任何未被手术或放射线清除的恶性细胞。这种方法通常是必要的，因为即使是微小且看似独立的肿瘤也可能已经悄然产生微小的转移，即身体远处部位无法检测到的肿瘤。通过攻击这些隐形肿瘤，辅助化疗可以延长无病间隔和总体生存率。
辅助化疗也正在提高那些患有更晚期肿瘤的人的几率。在 1970 年代，我们的临床小组和其他小组开始为患有所谓局部晚期乳腺癌（已侵入邻近组织）的患者开发多学科治疗方案。通常直到患者的癌症无法通过单纯手术治愈时才会被诊断出。我们的方法是使用术前或新辅助化疗来缩小肿瘤至可手术的大小，之后进行手术，然后进行额外的化疗和放射治疗。在过去三十年中，通过使用这种三明治方法，由医生、护士和其他医疗专业人员组成的专业团队大大提高了这些患者的治愈率。即使是那些乳腺肿瘤已经转移到其他器官的患者，现在也可以获得延长其生存期的新疗法，以及提高其生活质量的支持性护理。
乳腺癌治疗的另一个主要支柱，至少对于被确定为依赖雌激素或孕激素的肿瘤患者而言，是内分泌疗法。事实上，使用激素疗法治疗乳腺癌的历史可以追溯到 1890 年代，当时医生观察到切除患有晚期乳腺疾病的绝经前女性的卵巢后肿瘤消退。1966 年，研究人员在包括乳腺在内的各种组织中发现了激素受体，即与特定激素结合的分子。随后的研究表明，相当多的侵袭性乳腺癌（多达 75%）含有雌激素受体或孕激素受体，或两者兼而有之，导致这些分子很快成为治疗靶点。
抗雌激素药物他莫昔芬于 1977 年首次在美国获准用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌。该药物分子与雌激素受体结合，从而阻止雌激素这样做。此后，他莫昔芬被证明对显示雌激素或孕激素受体的局部乳腺肿瘤患者有效，并且作为对患乳腺癌高风险的健康女性的预防性治疗有效。与此同时，在绝经后妇女中，抑制芳香酶的较新药物（抑制体内天然雌激素的产生）已被证明优于他莫昔芬。
从某种意义上说，雌激素和孕激素受体成为肿瘤的第一个可以直接被药物靶向的分子特征，尽管应该注意这些靶点与过去十年中发现的较新靶点之间的一个重要区别。性激素受体在健康组织和肿瘤中都会促进细胞增殖或生长，因此抑制其传递生长信号的能力确实有助于控制肿瘤增大。并且受体形状或功能的变化有时可能会导致肿瘤细胞的整体恶性特征。但是，编码雌激素受体的基因在乳腺癌中很少发生突变，这意味着它不是真正的致癌基因。
自发现性激素受体以来，癌症研究中最重要的认识也许是，某些基因一旦发生突变，就会导致正常细胞转变为癌细胞。此类基因一旦发生突变，就会被称为癌基因，并且人们认为它们既负责启动正常细胞向癌细胞的转变，又负责驱动肿瘤生长。这就是为什么今天乳腺癌（像所有癌症一样）被根本地描述为一种基因疾病的原因。癌基因突变（例如基因的 DNA 核苷酸序列中的微小变化）可能会使保护性基因失效或增强肿瘤促进性基因的活性。在某些情况下，整个基因会被删除或复制[请参见第 93 页的侧边栏]。
现在可以根据肿瘤细胞中过度活跃或被抑制的基因，以及根据这些基因编码的蛋白质的制造和功能所产生的变化来对肿瘤进行分类。受损的基因可能因肿瘤而异，并且这种遗传水平的异质性解释了为什么个体患者的乳腺癌可能表现不同。例如，有些癌症的侵袭性和转移潜力有限，而另一些癌症则迅速扩散到远处器官。了解患者肿瘤的分子特征应该使医生能够专注于抑制驱动该特定肿瘤的机制，有一天从一系列药物中选择一组将干扰癌症发生、生长和扩散中涉及的特定分子。曲妥珠单抗和其他 HER2 靶向疗法的成功说明了这种方法在对抗乳腺癌方面的潜力。
靶向 HER2
在 1980 年代早期，麻省理工学院的研究人员首次在突变形式的大鼠神经肿瘤中发现了产生 HER2 的基因，他们将该癌基因命名为 Neu。很快，研究人员意识到该基因是以前在病毒中发现的一种名为 ERBB 的基因的哺乳动物版本，因此 Neu 也被称为 ERBB2。然而，这个基因并没有停止积累名称。当科学家们鉴定出由 ERBB2 编码的蛋白质时，他们意识到它与称为表皮生长因子受体 (EGFR) 的细胞膜蛋白质密切相关。因此，当他们最终分离出 ERBB2 基因的人类版本时，他们将其命名为人类表皮生长因子受体 2 (HER2)。
事实证明，整个 EGFR 蛋白质家族对多种癌症的肿瘤细胞生长都很重要。当被与其结合的特定分子（它们的配体）激活时，此类受体会通过启动一系列内部分子相互作用，将增殖信号传输到细胞，从而刺激基因的活性，这些基因编码的蛋白质会调节更多“下游”基因的活性。在发现 HER2 基因后不久，科学家们注意到它在乳腺癌细胞中经常被复制，并且拥有多个基因拷贝与不良预后相关。
实验室研究证实，在正常细胞中添加HER2基因的拷贝可以将该细胞转化为癌细胞——这是癌基因的一个标志性能力。由于 20% 的乳腺癌肿瘤会过度产生 HER2 蛋白，因此它成为了药物研究人员的治疗靶点。20 世纪 80 年代后期，基因泰克的科学家们通过制造结合 HER2 受体的单克隆抗体（所谓的“单克隆抗体”），阻止其被激活，从而创造了曲妥珠单抗。在临床试验中，发现曲妥珠单抗可以延长早期和转移性乳腺癌患者的生存期。
曲妥珠单抗的成功促使了类似抗体疗法的发展，例如帕妥珠单抗，它与曲妥珠单抗在不同的位点与 HER2 结合，并且具有阻止受体与细胞膜中的其他家族成员（如 EGFR 和 HER3）相互作用的额外作用。阻止这种相互作用可以减少这些受体下游的分子通讯细胞内通路的生长信号。帕妥珠单抗甚至可以破坏某些对曲妥珠单抗产生耐药性的肿瘤细胞中的 HER2 激活类型。此外，我们已经证明，将曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用可以提高过度产生 HER2 的乳腺癌细胞的细胞死亡率。
另一种使用抗体对抗 HER2 受体的方法是将一种强效毒素附着到抗体上，然后抗体将其运送到癌细胞中。毒素-抗体对被细胞内化后，毒素会分离并杀死细胞。这种方法在其他类型的癌症（如急性髓系白血病）中取得了成功，目前正在对转移性乳腺癌患者进行临床试验，以确定这种基于曲妥珠单抗的结合物的安全性和有效性。
要向细胞发送生长信号，EGFR 蛋白家族的细胞内区域必须首先受到酪氨酸激酶（化学修饰称为酪氨酸激酶结构域片段的酶）的作用。因此，酪氨酸激酶可以充当生长刺激因子，直接抑制它们是抑制细胞中 EGFR 介导的生长信号的另一种方法。这就是为什么制药公司热衷于这种药物的临床开发。拉帕替尼 (Tykerb) 是一种双重 EGFR/HER2 酪氨酸激酶抑制剂，在实验室中显示出显著效果，导致过度产生 HER2 的乳腺癌细胞系发生生长停滞和细胞自杀。
因此，提高 HER2 靶向疗法有效性的一种方法是将曲妥珠单抗等药物与拉帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂联合使用。在乳腺癌细胞系中，这种联合使用会产生更大的协同生长抑制作用和更高的细胞自杀率。即使在长期治疗后对曲妥珠单抗产生耐药性的细胞系中，拉帕替尼也被证明在诱导细胞自杀方面同样有效。最近一项针对 HER2 过度产生的转移性乳腺癌患者的大型（III 期）临床试验表明，与单独使用卡培他滨相比，拉帕替尼加卡培他滨化疗使疾病进展的中位时间增加了一倍。根据这些结果，美国食品和药物管理局于 2007 年批准了拉帕替尼与卡培他滨联合用于治疗转移性疾病。目前正在进行临床试验，以确定拉帕替尼在更广泛情况下的辅助治疗价值，以及针对 HER2 和 EGFR 的其他几种酪氨酸激酶抑制剂的试验。
寻找干扰同一生长途径的替代方法非常重要，因为就像曲妥珠单抗的情况一样，癌细胞最终通常会找到逃避单一药物的方法。目前也在进行研究，研究癌细胞如何以及为何对曲妥珠单抗产生耐药性，以便研究人员可以将这些见解作为指导，为肿瘤过度产生 HER2 的患者设计更有效的组合或新药。
例如，在细胞培养和动物研究中，我们的实验室发现癌细胞采用许多不同的机制在曲妥珠单抗存在的情况下存活下来，包括增加其他生长因子受体的产生，这些受体来自 EGFR/HER 家族或其他家族，例如胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 受体。细胞也可能丢失或灭活肿瘤抑制基因PTEN。该基因通常会阻断涉及酶磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 的存活途径，该途径使受损细胞忽略告诉它们自杀的信号。我们甚至看到细胞丢失或禁用曲妥珠单抗在 HER2 受体上附着的细胞外结合位点。
鉴于这些观察结果，确定在过度产生 HER2 的细胞中攻击的其他分子靶点，以及在没有HER2突变的其他 80% 肿瘤中攻击的靶点，是高度优先的研究事项。
扩大武器库
乳腺癌治疗最有希望的新靶点是 IGF-1 受体以及激活它的生长激素分子 IGF-1 和 IGF-2。血液中高水平的 IGF-1 与乳腺癌风险增加有关，许多实验室和临床研究表明，它的受体与多种癌症的发生、维持和进展有关。IGF-1 受体的信号传导调节多种细胞过程，包括生长、运动和防止细胞自杀。事实上，已证明这种信号可以保护肿瘤细胞免受化疗和放疗的影响。相反，在动物研究中发现，在放疗或化疗期间抑制 IGF-1 受体活性会提高肿瘤细胞的自杀率。
除了探索 IGF-1 受体抑制作为乳腺癌的直接治疗工具外，科学家们正在评估将其应用于预防或逆转对其他疗法（如内分泌疗法、曲妥珠单抗和拉帕替尼）的耐药性的方法。IGF-1 受体与各种其他生长因子受体（包括雌激素、HER2 和其他 EGFR）之间的串扰是乳腺癌生长和存活的关键机制。不同细胞内通路之间的这种相互依赖性和沟通被认为在耐药性中发挥重要作用。例如，我们的研究小组已经表明，用单克隆抗体阻断 IGF-1 受体可以恢复耐药细胞对曲妥珠单抗的敏感性，并破坏 IGF-1 和 HER2 受体之间的相互作用。抑制 IGF-1 受体也会杀死耐药细胞。此外，拉帕替尼似乎对耐曲妥珠单抗细胞中的 IGF-1 信号传导具有抑制作用，这表明其限制肿瘤细胞增殖的能力可能不仅来自其抗 EGFR/HER2 活性，还来自直接的 IGF-1 受体抑制。
从我们一直在描述的受体到实际导致细胞分裂或在 DNA 损伤的情况下抵抗自杀的细胞过程的信号通路错综复杂。但科学家们发现，这些通路上的关键基因在肿瘤细胞中也经常发生突变或失调。其中最典型的例子是PI3K基因，其编码的蛋白质以化学方式修饰另一种称为 AKT 的蛋白质，而 AKT 又修饰一种称为哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的复合物。PI3K/AKT/mTOR 通路在人体利用葡萄糖获取能量和正常细胞的其他重要生理过程中起着至关重要的作用，但在癌细胞中却病态地过度激活，从而延长了它们的存活期。由于该通路的影响在体内无处不在，因此递送抑制该通路的药物可能会破坏健康细胞和癌细胞，这是一个迄今为止限制此类药物使用的缺点。
尽管如此，目前正在临床试验中测试几种 mTOR 抑制剂，既作为单一药物，也与其他疗法联合使用。目前，使用 mTOR 抑制抗生素雷帕霉素以及 IGF-1 受体抑制剂的研究表明，与单一药物相比，这种联合使用产生累加的抗肿瘤作用。
另一种显示出巨大前景的方法是将直接抗肿瘤药物与针对肿瘤环境中的元素的化合物联合使用。癌症会分泌多种生长因子，以吸引内皮细胞，从而在称为血管生成的过程中建立新的血管。据认为，其中最重要的生长因子血管内皮生长因子 (VEGF) 的过度产生会使肿瘤更加危险，并且高水平与人类浸润性乳腺癌的较差生存率相关。基因泰克的贝伐单抗 (Avastin) 是一种针对 VEGF 的单克隆抗体，于 2004 年首次被批准用于结肠癌。在最近针对接受过大量治疗的转移性乳腺癌患者的临床试验中，单独使用贝伐单抗的活性有限，但某些与卡培他滨化疗联合使用的患者显示出改善的反应[参见 Rakesh K. Jain 的《驯服血管以治疗癌症》；大众科学，1 月]。在另一项研究中，接受帕克利紫杉醇化疗加贝伐单抗的患者的 HER2 阴性转移性乳腺癌进展速度慢于单独接受帕克利紫杉醇的患者。基于这些结果，贝伐单抗最近被批准用于乳腺癌患者，其他 VEGF 抑制剂也在开发中，例如辉瑞的舒尼替尼 (Sutent)，这是一种针对 VEGF 受体的酪氨酸激酶抑制剂。
与此同时，非常基础的生物学研究正在不断发现新的分子靶点，这些靶点既揭示了癌症的潜在机制，也为药物开发提供了潜在线索。劳伦斯伯克利国家实验室的 Terumi Kohwi-Shigematsu 及其同事在今年早些时候宣布了一项此类发现。他们确定了一个名为SATB1的基因，它是 1,000 多个参与乳腺癌转移的基因活性的“主调节器”。Kohwi-Shigematsu 表明，该基因编码的 SATB1 蛋白的影响对于乳腺癌细胞变得转移性是必要且充分的，这使其成为有吸引力的治疗候选者。
乳腺癌的分子靶向和个体化治疗的进展通常将依赖于分析工具的持续开发，以确定患者的肿瘤是否过度产生 HER2、SATB1 等可能成为直接药物靶点的蛋白质。此外，基因检测可以帮助表征肿瘤的整体基因活性模式，这是一种潜在的良好或不良预后标志。其他已经可用或即将获得批准的测试可以帮助分析患者自身，以确定她是否具有可能使其身体以慢于平均速度处理药物的基因变异，这对于依赖身体将其转化为活性形式的他莫昔芬等药物来说可能是一个问题。
与此同时，还需要对各种药物组合进行进一步的临床试验，以验证多管齐下疗法的有效性。例如，最近在美国启动了一项涉及50个国家的试验，旨在测试拉帕替尼和曲妥珠单抗单独使用、彼此联合使用以及与传统化疗联合使用的情况[见本页方框]。
如此大规模的试验体现了人们对乳腺癌研究的巨大投入和关注，这表明人们认识到乳腺癌作为全球健康威胁的重要性。医生们已经能够对肿瘤进行分析，并利用不断增长的治疗手段来量身定制治疗方案，这已经对患者的生存率产生了影响。未来十年有望取得更加显著的进展。