仅仅是一只靴子出现在门口，就足以引起小猪们蹄子的噼啪声，500 只小猪争先恐后地躲避着迈克·梅尔。“那是健康猪的声音，”梅尔大声说道，他是一位在养猪场工作了 30 多年的兽医。在一个炎热的六月下午，他走在爱荷华州东部一家育苗场的中央走道上，抱起一只小猪，用后腿吊着它。他解释说，新生小猪的肚脐是细菌感染的容易入口。如果这只猪被感染了，它的肚脐下方就会有一个脓肿，一块发炎的组织肿块。“用人类的话来说，她会是一个‘外向型’而不是‘内向型’，”他说，揉了揉小猪健康、粉红色的肚脐。
大约六年前，这家育苗场爆发的“外向型”病例标志着美国猪群中首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染。四十多年来，MRSA 一直困扰着世界各地的医院，并且至少自 1995 年以来一直在医疗保健环境之外感染人类（参见 Nature482, 23–25; 2012）。在美国，它每年导致约 94,000 例感染和 18,000 例死亡。在欧盟，估计每年有超过 150,000 人感染 MRSA。它在美国农场的首次出现预示着许多人认为的危险的人类感染源的扩张。
梅尔与爱荷华州爱荷华市爱荷华大学的流行病学家塔拉·史密斯一起调查了这些感染病例。此后，史密斯启动了迄今为止最全面的调查之一，旨在调查 MRSA 的存在地点以及如何传播到农业环境内外。她调查了农场和杂货店，以及人们的家、鼻子和宠物。她的发现可能有助于结束一场关于农场使用抗生素是否助长了人类耐药菌感染增加的激烈辩论。
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科学家和健康专家担心情况确实如此，并且来自农场的耐药菌正在通过农场工人或肉类逃逸。去年，美国食品和药物管理局 (FDA) 建议在牲畜中使用抗生素时更加克制，效仿其他国家的监管机构的做法（参见 Nature481, 125; 2012）。
但肉类和农业行业正在反对这些限制。他们声称，导致人类感染的 MRSA 和其他耐药菌出现在医院中，并且肉类生产包括安全措施，例如屠宰场的卫生规则，以防止耐药菌传播和感染人类。“从农场到餐桌还有很长的路要走，”动物健康研究所的代表罗恩·菲利普斯说，该研究所是位于华盛顿特区的代表兽医药品公司的贸易组织。
主要问题是缺乏数据。许多农民不愿意让科学家进入他们的设施，而农场工人——其中许多人在美国是没有证件的移民——对任何可能想对他们进行采样的人都持谨慎态度。但史密斯和一小群研究人员开始填补这一空白。约翰·霍普金斯大学位于马里兰州巴尔的摩的流行病学家克里斯托弗·希尼说，他们“真正塑造了美国在该领域的知识状态”。希尼说，史密斯目前的研究可以让官员“真正说出人们鼻子里的这些细菌来自哪里”。
利润与亏损
在距离爱荷华州艾姆斯市以西约一小时车程的集中动物饲养场 (CAFO) 中，育苗场通常的喧闹声被小猪打喷嚏的声音打断了，这要归功于 H1N2 流感的爆发。兽医兼农场经理克雷格·罗尔斯正在检查他的“孩子们”，其中一些孩子的鼻子里流着粘液。“这就像你带孩子去日托中心一样，”他说。“过一段时间，他们就会带着流鼻涕的鼻子回家。”
罗尔斯正在使用疫苗来对抗疫情，但他也正在给猪服用两种抗生素——氯四环素和达那加特——以预防继发性细菌感染。这种组合也常用于预防小猪的细菌性腹泻和其他常见疾病。
图片来源：Nik Spenser 和《自然》杂志
这种做法已经很普遍几十年了。但很少有 CAFO 配备兽医人员来对抗生素的使用提供建议。他们不是必须这样做：兽用抗生素通常可以非处方购买。一些 CAFO 经营者对抗生素的使用比罗尔斯更宽松。饲料中少量剂量的抗生素可以抑制可能阻碍牲畜生长的低度感染。研究发现，某些抗生素可以将猪的生长速度提高 2.5%，这足以让农民在盈利和亏损之间做出选择。在目前的美国市场，农民每磅猪肉可能获得约 1 美元，而生产成本约为每磅 0.94 美元。虽然农场主并不总是透露他们使用的抗生素的数量或类型，但约翰·霍普金斯大学利弗布尔未来中心的研究人员对 FDA 数据的分析发现，2009 年，约 1310 万公斤——占当年美国销售抗生素的 80%——用于农场。
如此大规模地使用抗生素会导致耐药微生物的产生。在 1976 年的一项 研究 中，马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学医学院的微生物学家斯图尔特·利维发现，当农民开始使用四环素时，农场中耐四环素细菌的数量激增。几个月内，耐药性已经蔓延到农场工人的肠道微生物中。“你不必看得太远就能看到耐药菌转移到环境中，”利维说。
在人类中，金黄色葡萄球菌通常和平地生活在皮肤和鼻子中。但是，如果细菌通过伤口等途径进入人体，它可能会变成一种侵略性病原体，并最终进入血液，导致致命的感染。大多数感染都可以被抗生素治愈，但耐药变种，包括 MRSA，即使不是不可能治愈，也很难治愈。共有 270,000 个菌株，每个菌株都可能有害。
史密斯和她的同事们正在部分通过序列类型 (ST) 来区分爱荷华市周围的金黄色葡萄球菌菌株，这是一种基于基因组中多个位置的 DNA 序列的分类。梅尔和史密斯在 2007 年在爱荷华州育苗场发现的 序列类型 是 ST398。在此之前，研究人员主要在欧洲见过 ST398，它在欧洲的牲畜和农场工人中被发现，但通常不会引起感染。
但早在两年前，香港一家 医院 就报告了 ST398，来自追溯到 2000 年代初的患者样本。对于史密斯和她的合作者、华盛顿特区乔治华盛顿大学的流行病学家兰斯·普莱斯来说，这是一个动物和人类感染之间的界限变得模糊的信号。
2012 年 2 月，普莱斯、史密斯和他们的同事发表了一份 与 ST398 相关的菌株的基因分析，这些菌株是从世界各地的动物和人类中分离出来的。他们发现，产生 ST398 的谱系起源于人类。在某个时候，它交叉进入牲畜，在那里它获得了赋予耐药性和对猪的偏爱的基因，然后又跳回人类。截至 2012 年，ST398 是荷兰高达 20% 的人类 MRSA 病例的原因，尽管这些感染通常是轻微的。
“在美国，没有人甚至关注过这些菌株，”史密斯说。她说，医生通常不会确定是什么菌株的 MRSA 导致了感染，因此这种细菌可能已经在农场和医院之间悄悄迁移多年。
史密斯的下一步是看看是否还有其他方法可以让 MRSA 离开农场。在爱荷华市郊外的一家杂货店，史密斯从一个金属围栏中拉出一辆购物车，从她的钱包里取出一根无菌棉签，擦拭了购物车的把手，并将棉签放入一个塑料套中。然后她走向肉类专柜。“我认为普通消费者不会认为这是一种风险，”史密斯说，她拿起一托盘用收缩膜包装的鲜红色牛排。她的棉签已经讲述了一个不同的故事。
从 2012 年 1 月开始，史密斯和她的研究助理迪彭德拉·塔帕利亚花费了一年的时间，每周从当地杂货店（包括这家杂货店）收集棉签和肉类样本。他们几乎在每种类型的表面上都发现了金黄色葡萄球菌。5% 的购物车携带 MRSA。在肉类样本中，30% 含有金黄色葡萄球菌，11% 含有对多种抗生素具有耐药性的金黄色葡萄球菌，3% 携带 MRSA。尚未公布的数据还显示，猪肉产品的 MRSA 水平最高，而标有“无抗生素”的肉类则几乎没有或根本没有。这反映了史密斯和她的同事在来自全州农场的样本中发现的情况。
菜单上
现在，史密斯正在对样本进行详细的基因分析，以识别 MRSA 亚型及其可能的来源。她和她的同事在杂货店样本中发现了 ST398。但令他们惊讶的是，他们还发现了 ST5，这种菌株通常在医院和与农场或医院没有明显联系的“社区”感染中发现。去年，史密斯和爱荷华州立大学艾姆斯分校的微生物学家兼兽医蒂莫西·弗拉纳发现，兽医学生在参观养猪场后，鼻子中携带 MRSA，主要携带 ST5，其中大部分 对四环素具有耐药性。牲畜中 ST5 的存在表明，金黄色葡萄球菌菌株可能很容易在猪和人之间移动，并且可能在农场中产生耐药性。“这是我们研究中最有趣的发现，”弗拉纳说。
在实验室测试中，史密斯和她的同事发现，肉类中携带的金黄色葡萄球菌中有 30% 对四环素具有耐药性。史密斯说，考虑到利维 1970 年代的数据，这并不令人惊讶。但包括希尼和他在约翰·霍普金斯大学的团队在内的研究人员发现，细菌的耐药性谱可以提供有关细菌来源的信息，而序列类型和其他基于基因的分类可能无法提供这些信息。在一项比较来自不同农场的工人的研究中，耐四环素 MRSA 仅出现在 使用抗生素 的农场的工人中。
在他们研究的最后阶段，史密斯和她的同事将尝试确定 MRSA 是否在农场、家庭和诊所之间传播（参见 “从农场到农场，再回到农场”）。他们正在采集爱荷华市周围 96 个家庭的 1,300 人的鼻腔样本，并擦拭门把手、厨房水槽甚至家庭宠物。研究人员正在将他们在这些样本中发现的金黄色葡萄球菌菌株与他们在杂货店和农场中发现的 MRSA 菌株以及当地医生在受感染患者中发现的菌株进行比较。如果某个菌株出现在所有地点，研究人员将对单个分离株的整个基因组进行测序，以追溯其移动和进化。研究结果有可能在农场和临床 MRSA 病例之间建立第一个完整的联系。
禁令与野兽
CAFO 的支持者承认，农场耐药菌株理论上可能会传播给人类。但爱荷华州立大学的兽医和流行病学家斯科特·赫德说，“我不认为这等同于人类健康风险”，他曾进行多项研究以评估耐药菌通过肉类生产传播的风险。他说，普通人死于蜂蜇的几率比从猪肉中感染 MRSA 的几率更高。赫德认为，限制在农场使用抗生素可能对人类健康有害。即使是史密斯的杂货店研究也发现，标为“无抗生素”的肉类含有最高水平的普通金黄色葡萄球菌，这表明未经处理的动物携带更多病原体。“动物确实需要治疗，”赫德说。
尽管如此，监管机构已经收紧了对抗生素在农场使用的限制。欧盟在 1990 年代后期开始逐步淘汰用于促进生长的抗生素。丹麦率先在 2000 年全面禁止。（然而，声称拥有世界一半猪只人口的中国尚未控制抗生素的使用。）
禁令对耐药性和人类及动物健康的影响尚不明确。利维和其他禁令的支持者表示，丹麦的结果是积极的，他们指出数据显示农场抗生素的使用量下降，肉类产量增加。但包括动物健康研究所在内的反对者指出，丹麦用于治疗急性疾病的抗生素使用量有所增加，动物死亡人数也有所增加。
去年，在包括纽约国家资源保护委员会在内的几个团体的不断施压下，FDA 发布了新的指南，呼吁“合理使用”农场抗生素。该机构不鼓励使用抗生素促进生长，并敦促对药物进行标签更改，并对其应用进行更多兽医监督。并非所有指南都已获得批准，合规性是自愿的。尽管如此，该机构已暗示，如果农民和制药商在大约三年内不采用这些指南，它将强制执行更严格的规定。很少有人对 FDA 的政策感到满意。养猪户和肉类行业代表认为此举是对农民和动物福利的打击，而抗生素限制的支持者则表示，自愿性指南远远不够。与此同时，科学家们一直在敦促 FDA 披露更多关于农民如何使用抗生素的数据，但迄今为止尚未成功。
史密斯担心农民仍在过度使用抗生素，她希望她目前的研究结果能够改变他们的看法。她说，农场中的抗生素会引发耐药菌株的出现，这些菌株会出现在肉类、杂货店和家庭中，并且会感染人类。“对我来说，这就足够了，”她说。
与此同时，史密斯表示，她同情那些试图尽可能安全有效地生产肉类的 CAFO 经营者。她说，尽管人类健康应优先于农场动物，但在研究人员能够提出安全且具有成本效益的实践来替代抗生素的使用之前，农民不愿做出改变。史密斯说，就目前而言，“我们有点困住了”。