在本世纪初经历多次挫折后，基因疗法正在治疗从神经肌肉疾病到癌症再到失明等多种疾病。然而，成功往往是有条件的。其中一些疗法已被证明能有效缓解疾病，但价格昂贵且存在其他可及性问题：即使人们知道针对他们疾病的治疗方案存在，并且即使他们能够负担得起或有保险公司愿意承担费用（费用可能从 40 万美元到 200 万美元不等），他们也可能无法前往提供治疗的少数几个学术中心。其他疗法可以缓解症状，但不能消除根本原因。
“完全治愈患者显然将是一个巨大的成功，但在许多情况下，这[尚未]是一个可实现的目标，”华盛顿大学的神经学家和基因治疗研究员朱莉·克鲁德勒说。尽管如此，她补充说，即使是有限的进展也为持续进步铺平了道路，她指出了在她患有杜氏肌营养不良症的患者身上进行的研究：“在大多数临床试验中，我们都学到了重要的东西。”
感谢这些新知识和坚定的研究，基因治疗研究人员现在可以指出越来越多的成功基因疗法。以下是其中最有希望的四个。
基因交换以预防视力丧失
有些婴儿天生患有严重的视力丧失，这是由视网膜疾病引起的，这些疾病曾经不可避免地导致完全失明。今天，他们中的一些人可以从由夫妻团队简·班尼特和艾尔伯特·马奎尔创建的基因疗法中获益，他们现在是宾夕法尼亚大学的眼科医生。
当这对夫妇在 1991 年首次开始研究视网膜疾病时，当时已知会导致视力丧失和失明的基因尚未被识别。1993 年，研究人员确定了一个潜在的目标基因RPE65。七年后，班尼特和马奎尔在三只患有严重视力丧失的狗身上测试了一种针对该基因的疗法——它恢复了所有三只狗的视力。
在人类中，与狗的视力丧失最相关的遗传疾病是莱伯先天性黑矇（LCA）。LCA 阻止了视网膜（眼睛后部的一层光敏细胞）在光子照射时正常反应或向大脑发送信号。这种情况会导致眼睛不受控制地颤动（眼球震颤），阻止瞳孔对光线做出反应，并且通常会在 40 岁之前导致完全失明。研究人员已将该疾病与 27 个与视网膜发育和功能相关的基因中的任何一个基因的突变或缺失联系起来。在基因疗法出现之前，尚无治愈方法。
RPE65基因的突变只是遗传性视网膜营养不良症的一个原因，但这是一个班尼特和马奎尔可以采取行动的原因。研究人员使用了一种无害的腺相关病毒 (AAV)，他们对其进行编程以寻找视网膜细胞并插入该基因的健康版本，然后将其注射到患者眼睛视网膜正下方。2017 年，经过一系列临床试验后，食品和药物管理局批准了 voretigene neparvovec-rzyl（以 Luxturna 的商品名销售），用于治疗由突变的 RPE65 基因引起的任何遗传性视网膜营养不良症，包括 LCA 2 型和视网膜色素变性，另一种影响视网膜中光感受器的先天性眼病。Luxturna 是首个 FDA 批准的体内基因疗法，它被输送到体内的靶细胞（先前批准的体外疗法将遗传物质输送到从体内采集的样本中的靶细胞，然后再重新注射）。
生产 Luxturna 的公司 Spark Therapeutics 估计，全球约有 6,000 人，美国约有 1,000 至 2,000 人可能有资格接受治疗——人数很少，Luxturna 因此获得了“孤儿药”地位，这是 FDA 用来激励罕见病治疗开发的 designation。但这还不足以降低成本。该疗法的定价约为每次注射 425,000 美元，或双眼近 100 万美元。尽管价格昂贵，马奎尔说，“我还没有在美国看到任何人因为无力支付而无法获得治疗。”
接受治疗的人表现出显着改善：曾经看不清楚的患者视力得到恢复，而且通常非常迅速。有些人报告说，注射后，他们第一次看到了星星。
虽然尚不清楚效果会持续多久，但 2017 年发布的随访数据显示，在 3 期试验中接受 Luxturna 治疗的所有 20 名患者在三年后都保持了改善的视力。班尼特说，目前正在同行评审的对 29 名患者进行的五年随访显示了类似成功的結果。“这些人现在可以做他们以前做梦都想不到的事情，他们更加独立，生活也更加愉快。”
训练免疫系统对抗癌症
基因疗法也在对抗癌症方面取得了进展。一种称为嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法的方法通过对患者的免疫细胞进行编程，使其识别并靶向具有癌变突变的细胞。国家癌症研究所外科主任史蒂文·罗森伯格帮助开发了该疗法，并在 2010 年发表了首个淋巴瘤治疗的成功结果研究。
罗森伯格说：“那位患者的胸部和腹部有大量的疾病，他经历了完全消退，”——这种消退现在已经持续了 11 年，并且还在继续。
CAR T 细胞疗法利用称为 T 细胞的白细胞，这些白细胞是抵御病原体的第一道防线。该方法使用患者自身的 T 细胞，将其取出并进行基因改造，使其能够构建针对癌细胞的受体。一旦输回患者体内，经过修饰的 T 细胞（现在具有识别和攻击癌细胞的能力）就会繁殖并保持警惕，以应对未来的遭遇。
2016 年，宾夕法尼亚大学的研究人员报告了一项 CAR T 细胞疗法（称为 tisagenlecleucel）治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的结果，ALL 是最常见的儿童癌症之一。在 ALL 患者中，骨髓细胞 DNA 的突变导致它们产生大量的淋巴母细胞或未发育的白细胞，这些细胞在血液中积聚。该疾病进展迅速：成人治愈的可能性很低，只有不到一半的人在诊断后存活超过五年。
当针对 ALL 时，CAR T 细胞非常有效——单个修饰的 T 细胞可以杀死多达 100,000 个淋巴母细胞。在宾夕法尼亚大学的研究中，接受 tisagenlecleucel 治疗的 52 名 ALL 患者中有 29 名进入持续缓解期。根据该研究的结果，FDA 批准了该疗法（由诺华公司生产，商品名为 Kymriah）用于治疗 ALL，并在次年批准其用于治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。一次性手术的费用超过 475,000 美元。
CAR T 细胞疗法并非没有风险。它会引起严重的副作用，包括细胞因子释放综合征 (CRS)，这是一种危险的炎症反应，轻度病例的症状从轻微的流感样症状到多器官衰竭甚至死亡不等。CRS 并非 CAR T 疗法特有：研究人员在 20 世纪 90 年代首次观察到它是器官移植中使用的抗体疗法的副作用。如今，借助更新的药物和警惕性，医生们更好地了解了他们在不引发 CRS 的情况下可以推动治疗到何种程度。罗森伯格说，“我们知道如何在副作用发生时立即处理，并且细胞因子释放综合征引起的严重疾病和死亡人数已从早期大幅下降。”
截至 2020 年，接受 Kymriah 治疗的 ALL 患者的缓解率约为 85%。超过一半的人在一年后没有复发。诺华公司计划跟踪所有接受该疗法患者的结局 15 年，以更好地了解其有效性持续多久。
用于血液疾病的精准编辑
基因治疗领域的新来者之一正受到特别密切的关注：使用 CRISPR 的体内基因编辑，自 詹妮弗·杜德纳 和 埃马纽埃尔·卡彭蒂耶 在 2012 年发现它以来，CRISPR 已成为最有希望的基因疗法之一——她们也因此分享了 2020 年诺贝尔化学奖。今年 6 月发表了一项旨在治疗镰状细胞病和一种密切相关的疾病——β 地中海贫血症的小型临床试验的首批结果。
镰状细胞病影响着全球数百万人，会导致产生新月形的红细胞，这些红细胞比健康细胞更粘稠、更僵硬，这可能导致贫血和危及生命的健康危机。β 地中海贫血症影响着更多人，当不同的突变导致某人的身体产生较少的血红蛋白时就会发生，血红蛋白是一种富含铁的蛋白质，红细胞依靠它来携带氧气。骨髓移植可能为那些可以找到匹配捐赠者的人提供治愈方法，但否则，这两种疾病的治疗主要包括输血和治疗相关并发症的药物。
镰状细胞病和 β 地中海贫血症都是由遗传性的单基因突变引起的，这使它们成为基因编辑疗法的良好候选者。CRISPR-Cas9 方法使用来自细菌的 DNA 序列（成簇的规律间隔的短回文重复序列，或 CRISPR）和 CRISPR 相关酶（简称 Cas）来编辑患者的基因组。CRISPR 序列被转录到 RNA 上，RNA 定位并识别导致特定疾病的 DNA 序列。当与 Cas9 一起包装时，转录的 RNA 定位目标序列，Cas9 将其从 DNA 中剪掉，从而修复或停用有问题的基因。
在今年 6 月的一次会议上，Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 公布了一项使用 CTX001（一种基于 CRISPR-Cas9 的疗法）治疗 β 地中海贫血症和镰状细胞病患者的临床试验的未公开结果。在这两种情况下，该疗法都不会关闭目标基因，而是传递一种基因，该基因会促进健康胎儿血红蛋白的产生——这种基因通常在出生后不久就会关闭。15 名患有 β 地中海贫血症的人接受了 CTX001 治疗；三个月或更长时间后，所有 15 人都显示出血红蛋白水平迅速提高，并且不再需要输血。七名患有严重镰状细胞病的人接受了相同的治疗，所有人都显示出血红蛋白水平升高，并报告至少三个月没有剧烈疼痛。一年多后，这些改善在五名 β 地中海贫血症患者和两名镰状细胞病患者中仍然持续存在。该试验正在进行中，并且仍在招募患者。Vertex 发言人表示，该公司希望总共招募 45 名患者，并最早于 2022 年申请美国批准。
阻止一种潜在的致命疾病
脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是一种神经退行性疾病，其中运动神经元（控制肌肉运动并将脊髓连接到肌肉和器官的神经）退化、功能失调和死亡。它通常在婴儿和幼儿中被诊断出来。根本原因是基因突变，该突变抑制了参与构建和维持这些运动神经元的蛋白质的产生。
SMA 的四种类型按严重程度排列，并且与一个人的细胞仍然可以产生多少运动神经元蛋白质有关。在最严重的 I 型病例中，即使是最基本的功能，如呼吸、坐立和吞咽，也被证明极其困难。历史上，被诊断患有 I 型 SMA 的婴儿在一岁时的死亡率高达 90%。
冷泉港实验室的生物化学家艾德里安·克雷纳在 1999 年参加美国国立卫生研究院的研讨会时，首次对 SMA 产生了兴趣。当时，克雷纳正在研究 RNA 突变如何在 RNA 剪接过程中破坏癌症和遗传疾病，研究人员怀疑该过程中的缺陷可能是 SMA 的根源。当 RNA 从 DNA 模板转录时，它需要被编辑或“剪接”成信使 RNA (mRNA)，然后才能指导蛋白质的产生。在编辑过程中，一些序列被切除（内含子），而剩下的序列（外显子）被串在一起。
克雷纳意识到，与 SMA 相关的缺陷与他一直在研究的机制之一之间存在相似之处——即，当一个重要的外显子在 RNA 剪接过程中意外丢失时发生的错误。SMA 患者缺少这些关键基因序列之一，称为 SMN1。
克雷纳说：“如果我们能弄清楚为什么会跳过这个外显子，如果我们能找到解决方案，那么大概这可以帮助所有 [SMA] 患者。”他和他的同事们想到的解决方案，反义疗法，使用单链合成核苷酸将遗传指令直接传递到体内的细胞[参见“基因修复”]。在 SMA 病例中，指令诱导另一种运动神经元基因 SMN2（通常产生少量缺失的运动神经元蛋白质）产生更多的蛋白质，并有效地填补 SMN1 的空缺。测试该方法的第一项临床试验于 2010 年开始，到 2016 年，FDA 批准了 nusinersen（以 Spinraza 的商品名销售）。由于该疗法不会整合到基因组中，因此必须每四个月给药一次以维持蛋白质的产生。而且它极其昂贵：第一年单次 Spinraza 治疗的费用高达 750,000 美元，此后每年 375,000 美元。
自 2016 年以来，全球已有超过 10,000 人接受过该疗法治疗。虽然 Spinraza 不能完全恢复正常的运动功能（单个运动神经元基因无法产生足够的蛋白质来实现这一点），但它可以帮助患有任何四种类型 SMA 的儿童活得更长久、更活跃。在许多情况下，Spinraza 改善了患者的运动功能，甚至使病情更严重的患者也能自主呼吸、吞咽和坐直。“最显着的结果是在出生后不久接受治疗的患者中，当他们通过新生儿筛查获得基因诊断时，”克雷纳说。“那么，您实际上可以预防疾病的发生——几年甚至可能永远。”