两位居住在美国、相隔数千英里且素未谋面的中年男子，可能有一个共同的特征：他们都容易吸收铁，这种看似有益的特性实际上可能变得不健康，潜在地导致多器官损伤甚至死亡。患有这种被称为遗传性血色素沉着症的疾病的人，通常是因为他们的父母都遗传给了他们特定基因中的相同突变，这种错误起源于很久以前欧洲的某一个个体。然后，该突变通过时间和空间在该欧洲人的后代中传播，现在包括大约2200万拥有至少一个该基因拷贝的美国人——包括这两位男士，他们可能会惊讶地发现他们之间存在亲缘关系。这个早已逝去的祖先被称为该种群的创始人，而他或她的遗传遗产被称为创始人突变。
遗传学家已经发现了数千种导致人类疾病的突变，但创始人突变与众不同。许多遗传疾病的受害者在繁殖前就死亡了，从而阻止了突变基因传递给后代。但是，创始人突变通常不会对携带者造成伤害，因此可以从最初的创始人传播到他或她的后代。由这些突变引起的一些疾病很常见，例如上述突变引起的遗传性血色素沉着症，以及镰状细胞性贫血和囊性纤维化。（为什么进化会保留而不是淘汰这些看似有害的突变呢？大自然的逻辑将在稍后说明。）
医学研究人员研究疾病突变，希望找到简单的方法来识别高危人群，并为预防和治疗与这些突变相关的疾病提出新想法[参见第63页的方框]。但是，在这些努力的一个显著副产品中，研究人员发现，创始人突变可以作为人类在时间长河中留下的足迹——这些突变为人类学家追踪人类种群的历史及其在全球的迁徙提供了一种强大的方式。
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创始人突变的独特性
要理解创始人突变的特殊地位以及为什么它们可以提供如此多的信息，需要简要检查一下一般的突变。突变是由于我们的DNA随机变化而产生的。大多数这种损伤在出生时得到修复或消除，因此不会传递给后代。但是，一些突变，称为生殖系突变，会被传递下去，通常会对继承它们的后代造成严重的医疗后果——1000多种不同的疾病是由于不同人类基因中的突变引起的。
创始人突变属于生殖系类别，但并不典型。遗传性疾病通常遵循两个一般规则。首先，同一基因中的不同突变通常会导致相同的疾病。因此，受同一疾病影响的不同家庭通常具有导致该疾病的不同突变。例如，血友病是一种出血性疾病，是由编码凝血系统成分因子VIII的基因突变引起的。一般来说，每例新的血友病病例都携带因子VIII基因中一个离散的单突变——研究人员已经在该基因的数百个位置发现了突变。
然而，在少数疾病中，相同的突变被反复观察到。这种相同的突变可以通过两种方式产生——热点突变或创始人突变。热点是特别容易发生突变的DNA碱基对（DNA的单个单元）。例如，软骨发育不全是一种常见的侏儒症，通常是由于人类4号染色体短臂上称为FGFR3的基因中1138号碱基对发生突变而引起的。携带热点突变的个体通常彼此没有亲缘关系，因此他们的其余DNA会发生变化，这与不相关的人的情况类似。创始人突变会在几代人中完整地传递下去，这与自发的热点突变截然不同。
在每个携带创始人突变的人中，受损的DNA都嵌入在一段与创始人相同的较长DNA片段中。（科学家将这种现象称为同源性）。这个共享的整个DNA区域——一整套遗传信息——被称为单倍型。共享一个单倍型，就共享一个祖先，即创始人。此外，对这些单倍型的研究使得追踪创始人突变的起源和追踪人类种群成为可能。
创始人突变的年龄可以通过确定单倍型的长度来估算——它们会随着时间的推移而缩短[参见第62页的方框]。最初的创始人单倍型实际上是包括突变的整个染色体。创始人将该染色体传递给后代，创始人的配偶提供一条干净的染色体。这两个染色体，每个亲本各提供一个，会随机交换DNA片段，就像两副纸牌被粗略地切开和混合一样。
在仅进行一次重组后，突变仍将嵌入创始人版本的DNA的非常长的一段中，就像一张标记的卡片在仅进行一次粗略的切牌和混合后仍将与许多在其原始牌组中围绕它的相同卡片一起出现。但是，经过每次新的切牌和混合后，一张标记的卡片将拥有更少的原始同伴。包含突变基因的单倍型也将随着每次后续重组而逐渐减少。
因此，一个年轻的创始人突变——比如说，只有几百年历史——应该会在当今拥有它的人中发现于一个长单倍型的中间。一个古老的创始人突变，可能已经有数万年的历史，在当前携带者中位于一个短单倍型中。
血色素沉着症基因畸变只是创始人突变的一个不良案例。在欧洲人中已知并充分研究了许多其他创始人突变，现在在美洲原住民、亚洲和非洲人群中也发现了一些[参见第64页的方框]。一个惊人的事实是，这些突变有多么普遍——比导致疾病的典型突变频繁数百甚至数千倍。大多数疾病突变的频率为几千分之一到几百万分之一。但是，创始人突变在人群中可能高达百分之几。
这种异常现象——进化难道不应该摆脱这些有害基因，而是选择它们吗？——为解释创始人突变在陆地和海洋以及跨越时间持续存在和传播提供了一个重要的线索。
也许不足为奇的是，答案是在某些情况下，创始人突变被证明是有益的。大多数创始人突变是隐性的：只有拥有两个受影响基因拷贝的人，每个亲本各一个，才会患上该疾病。拥有一个拷贝的人，其比例要大得多，被称为携带者。他们可以将基因传递给他们的孩子，自己没有任何疾病症状，并且创始人突变的单个拷贝在生存斗争中为携带者提供了优势。
例如，遗传性血色素沉着症突变的携带者被认为可以免受缺铁性贫血（过去是一种危及生命的疾病）的侵害，因为该突变基因编码的蛋白质使该人比携带两个正常基因拷贝的人更有效地吸收铁。因此，当膳食铁稀缺时，携带者具有优势。
也许最著名的双刃剑基因突变案例是导致镰状细胞病的突变。镰状细胞突变显然在非洲和中东地区反复出现，这些地区疟疾猖獗。镰状细胞基因的单个拷贝有助于携带者在疟疾感染中幸存下来。但是，两个拷贝会使携带者遭受痛苦并缩短寿命。如今，可以在五个不同的单倍型中发现镰状细胞突变，这导致得出结论，该突变在五个不同的创始人中独立出现了五次。（尽管镰状细胞病通常是由创始人突变引起的，但某些病例是由其他突变引起的。）
创始人突变在人群中的频率受两种相互竞争的力量支配——拥有两个拷贝的人可能会在繁殖前死亡，但只有一个拷贝的人会比没有拷贝的人优先存活下来。这产生了所谓的平衡选择，在这种选择中，有益的影响会提高突变基因的频率，而有害的影响会降低频率。进化有给予也有拿走，因此随着时间的推移，该基因在人群中保持相对稳定的水平。
研究人员尚未发现某些与疾病相关的创始人突变带来的优势，尽管基因的持续存在确实表明存在这种优势。一个例子是因子V莱顿的持久性，这是因子V基因中的突变，它负责另一种凝血成分。这种创始人突变在4％的欧洲人中存在，导致血栓形成，一种病理性血栓的情况。2003年，威斯康星州东南部的血液中心和威斯康星医学院的布莱斯·A·克林及其同事证明，这种突变的携带者对血液中细菌感染的致命影响具有抵抗力，这在抗生素时代之前对生存构成了巨大威胁，并且直到今天仍然是死亡的原因。
一个在全球传播的基因
早在现代交通工具出现之前，创始人突变就已迁移了很远的距离，这些旅程在许多情况下需要几十甚至几百代人才能完成。镰状细胞性状从非洲向西通过奴隶船迁移到美洲，并向北迁移到欧洲。GJB2基因中的一个常见创始人突变会导致耳聋；这种突变的起源可以追溯到古代的中东，然后沿着两条路线传播，一条是沿着地中海沿岸到达意大利和西班牙，另一条是沿着莱茵河和多瑙河河谷到达北欧。一个名为ABCA4的基因中的创始人突变会导致失明，这种突变似乎大约在2700年前出现在瑞典，并向南和向西传播到整个欧洲。
然而，最极端的迁移例子可能来自我们味觉的遗传变异。地球上大约75%的人认为一种名为苯硫脲（PTC）的物质非常苦。其余25%的人根本感觉不到PTC的苦味。我和美国国立卫生研究院以及其他机构的同事最近发现，三种不同变化的组合导致了编码非味觉者PTC受体的基因形式。全世界几乎所有的非味觉者都来自一个在该基因中有这些特定改变的创始人个体。（我们苦味的感知是为了保护我们不摄入植物中的有毒物质，但是该基因的非味觉者变体有什么优势呢？我们怀疑，非味觉者形式编码的PTC检测器版本已经转换为感知尚未确定的其他一些有毒物质。）
非味觉者突变嵌入在一段非常短的祖先DNA中，在某些携带者中只有30,000个碱基对，这告诉我们，创始人突变非常古老，可能超过10万年。在过去的几年里，全球研究表明，在撒哈拉以南的非洲存在着七种不同形式的PTC基因。但是，只有主要的味觉者和主要的非味觉者形式在非洲人群之外以显著的频率被发现。在其余的五种形式中，一种仅偶尔在非非洲人群中发现（并且从未在新世界的本地人中发现），而其他四种则仅限于非洲。
PTC非味觉者突变提供了关于早期人类迁徙的大量信息。它目前的分布和频率证实了人类学和考古学证据，即现代人类的原始人口生活在非洲，并且大约在75,000年前，一小部分非洲人出现并蔓延到其他五个大陆——“走出非洲”假说。所有现有的非非洲人口都源于他们。但是，除了证实之前的发现之外，非味觉者形式还有助于回答现代人类学中最具争议的问题之一：当我们的智人祖先遍布世界各地时，他们是否与他们在欧洲和亚洲遇到的更古老的人类混血？
这些古老的人类几乎肯定会有他们自己的PTC基因形式，这是为了应对当地植物中的天然毒素而选择的。如果其他人种与智人伴侣繁殖后代，那么我们应该在欧洲、东亚或东南亚人群中发现不同形式的PTC基因。但是，这种变异的缺失非常明显。因此，我们认为，对今天活着的人类创始人突变的检查表明，在几万年前的这次大迁徙期间，智人和其他人类群体之间没有发生成功的混血。
寻找创始人
对遗传性血色素沉着症根源的单倍型进行更仔细的研究表明，历史记录和当前人群的遗传分析的结合如何为特定疾病的原因和历史提供新的见解。在20世纪80年代，在该疾病的基因被鉴定出来之前，医学遗传学家发现，几乎所有患有这种疾病的人在6号染色体的一部分上都有一段几乎相同的DNA。这一发现令人震惊，因为大多数这些患者显然彼此之间没有关联，因此应该在序列的任何地方都有随机差异。由于这段独特的DNA，研究人员意识到，患有遗传性血色素沉着症的患者很可能都是一个共同的、早已失散的祖先的后代，并且导致这种疾病的基因可能位于共享区域内。
基于这个假设，我们在20世纪90年代的研究小组对101名患者的6号染色体相关区域的基因进行了详细分析。我们还研究了64名未患血色素沉着症的对照组的DNA。大多数患者共享一段几百万碱基对的长区域。但是，少数患者仅在该区域的较小部分匹配。当我们比较所有患者中匹配的6号染色体的部分时，我们发现该区域包含16个基因。其中13个基因编码称为组蛋白的蛋白质，组蛋白与DNA结合并将DNA缠绕成香肠状结构，在细胞分裂期间可以在显微镜下观察到。组蛋白及其基因在所有生物体中几乎相同，因此我们认为它们不太可能与血色素沉着症有关。剩下三个值得关注的基因。
其中两个基因在血色素沉着症患者和健康对照组中相同。但是在其中一个基因（现在指定为HFE）中，我们发现了一个突变，该突变存在于患有该疾病的人中，但明显不存在于没有铁问题的人中。因此，该基因必定是包含导致遗传性血色素沉着症的创始人突变的基因。
我们对血色素沉着症创始人突变的发现立即导致了几个问题，包括：谁是这位创始人？这个人何时何地生活？为了追寻这些问题的答案，医学遗传学家与人类学家和历史学家联手合作。调查显示，遗传性血色素沉着症在整个欧洲都有发生，但在北欧更为常见。此外，创始人突变几乎存在于北方所有患者中，但在东欧和南欧患者中出现不到三分之二。这一结果意味着另外三分之一的人在HFE基因中存在其他一些突变，或者实际上患有其他不同的铁紊乱症。
聚焦于西北欧，更详细的遗传调查显示，创始人突变的最高频率出现在爱尔兰、英国西部以及英吉利海峡对面的法国布列塔尼省。这种模式几乎完全与特定人群的当前分布重叠：凯尔特人。
凯尔特人在2000多年前在中欧崛起。一些人被扩张的罗马帝国向北和向西驱逐，而另一些人则与南欧人混血并留在他们原来的位置。血色素沉着症创始人突变是在中欧产生的并随着其迁徙的携带者向北移动的吗？还是它起源于北方？对6号染色体上周围DNA的其他研究导致了可能的答案。
现代单倍型的广泛长度表明创始人突变相当年轻。究竟有多年轻一直是科学家们讨论的话题。估计这些突变年龄的方法做出了许多假设，并给出了年龄范围，而不是确切的年龄。就血色素沉着症突变而言，大多数估计表明它大约在公元800年左右，在罗马帝国沦陷之后60到70代人出现。如此年轻的年龄表明我们的创始人突变很可能起源于西北欧并向南传播。其他证据，包括挪威突变的高频率，导致了另一种假设，即它更古老，甚至可能早于罗马帝国。在欧洲人群中进一步使用DNA标记可能会解决这个问题。
人类学家，特别是斯坦福大学的Luigi Luca Cavalli-Sforza，之前研究过其他类型的DNA变异来追踪人群。创始人突变现在为DNA研究增加了一个新的维度：校准单倍型长度可以确定突变日期，而计算人群中单倍型的频率可以测量创始人后代的地理传播。
我们每个人都以生化方式证明了所有人类确实是一个大家庭的成员，通过我们基因组的共同继承而联系在一起。除了证实“走出非洲”假说外，对创始人突变的分析还揭示了各种看似无关的群体的共同祖先——例如，杜克大学的David B. Goldstein的研究揭示了凯尔特人和巴斯克人之间意想不到的遗传联系。对创始人突变及其单倍型的进一步研究无疑将揭示更多遗传关系，这些关系为我们提供了关于我们来自哪里以及我们如何到达现代位置的新见解。这样的研究也揭示了令人惊讶的亲缘关系，这可能会激发人们对人类家族树的共同根源的更深层次的欣赏。
作者
DENNIS DRAYNA于1975年获得威斯康星大学麦迪逊分校的学士学位，并于1981年获得哈佛大学的博士学位。他在犹他大学的霍华德·休斯医学研究所做了博士后研究，然后在旧金山湾区的生物技术行业工作了14年，在那里他鉴定出了许多与心血管和代谢紊乱有关的不同人类基因。1996年，他加入了美国国立卫生研究院，目前担任美国国家耳聋和其他交流障碍研究所的科室负责人。他的主要研究兴趣是人类交流障碍的遗传学，这项工作使他前往四大洲的八个不同国家，寻找患有这些障碍的家庭。在业余时间，他喜欢在同样遥远的地方进行技术性的岩石和冰攀登。