在过去的10个月里，随着新冠疫情席卷全球，数千个研究实验室和制药公司竞相研究这种新型冠状病毒并开发治疗方法。据医疗保健智库米尔肯研究所称，目前有数百项临床试验正在测试至少200种不同的新冠治疗方法。还有约100种治疗方法处于早期实验室测试阶段。
尽管付出了巨大努力，科学家和临床医生仍发现寻找新药困难重重。美国食品药品监督管理局仅完全批准了一种新的抗病毒药物：瑞德西韦。11月9日，该机构授权另一种名为bamlanivimab的药物在临床试验以外的患者中紧急使用。但这种治疗方法似乎对病情最严重的患者无效：其开发商礼来公司上个月暂停了在该组人群中的测试。即使是瑞德西韦，似乎也只能略微改善患者的预后。而羟氯喹，一种在实验室中可以杀死病毒的疟疾药物，在患者身上进行测试后却弊大于利。
尽管按照临床研究的标准来看，潜在药物的识别速度非常快，但科学家仍然被关于该病毒如何影响人体的许多悬而未决的问题所困扰。“从生物学角度来看，很多事情都讲得通，”不列颠哥伦比亚大学的重症监护医生斯里尼瓦斯·穆尔蒂说。“瑞德西韦讲得通，羟氯喹也讲得通。最终，归根结底是：它在患者身上是否有效？”
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好消息是，正在进行的临床试验开始将有益的治疗方法与失败的方法区分开来。最近几个月的研究揭示了关于免疫系统和新冠疾病进展的新信息，这使得科学家能够根据疾病严重程度等因素将药物靶向患者。在疫情迅速蔓延的情况下，研究人员已经找到了尽可能多的人同时测试治疗方法的新方法。“如果说这种可怕的局面有什么一线希望的话，那就是它加速了科学界实施创新试验设计并快速获得答案的努力，”加利福尼亚大学旧金山分校的麻醉师卡罗琳·卡尔菲说。“我认为这对重症监护来说将是一场变革。”
在他们的研究中，研究人员正在采取几种不同的策略，包括阻止新型冠状病毒复制的抗病毒药物、在病原体进入细胞之前标记其以便摧毁的合成免疫分子（称为单克隆抗体，mAbs）——礼来的bamlanivimab就是一个例子，以及防止患者免疫系统对病毒过度反应并引起致命症状的治疗方法。
自疫情开始以来，研究人员和临床医生在治疗新冠肺炎患者方面取得了重要进展。死亡率显著下降，部分原因是由于策略的改进，例如了解何时给患者使用呼吸机以及如何在病床上安置患者。虽然只有一种名为地塞米松的类固醇药物被证明可以降低死亡风险，但科学家们预计，未来几个月将揭示关于其他药物疗效的更好答案。
时机很重要
但冠状病毒和新冠肺炎的某些特性使研究复杂化。例如，最初并不明显的是，新冠肺炎是一种多阶段疾病：既有病毒引起的上呼吸道感染，也有当病原体深入肺部时可能发生的罕见但更严重的免疫反应。这种差异似乎决定了特定类型的治疗方法可能起作用的程度。过早地使用地塞米松等免疫抑制剂，会破坏人体自身对抗病毒的能力。过晚地使用抗病毒疗法，病毒就会失控。
这种时机可能有助于解释为什么用新药治疗病情最重的新冠肺炎患者如此困难。10月份，一个安全委员会发现，接受bamlanivimab的重症患者没有得到改善。两周后，再生元暂停了其mAb混合疗法的试验，原因是存在安全问题。“这绝对令人失望，”加州大学旧金山分校的重症监护专家和bamlanivimab试验的主要研究员迈克尔·马修说。北卡罗来纳大学教堂山分校的传染病研究员迈伦·科恩对这种疗法在病情非常严重的患者中没有奏效并不感到惊讶。在动物研究中，单克隆抗体和其他抗病毒疗法在疾病早期，当病毒仍在鼻腔中且尚未引起严重并发症时，似乎最为有效。
马修说，这些患者预后不良的另一种解释可能是所谓的抗体依赖性增强现象，即抗体的突然涌入会附着在气道组织内的病毒上，招募其他免疫细胞并引起炎症。虽然尚不清楚用于治疗新冠肺炎的单克隆抗体是否会发生这种情况，但这种综合征已在其他疾病中出现，甚至在2017年破坏了一种有希望的登革热疫苗。
但马修和其他人仍然对单克隆抗体抱有很高的期望。“一两种可能不起作用，但这并不意味着该类药物不起作用，”他说。截至今年夏天，有8种单克隆抗体正在进行临床试验，至少还有80种以上的基于抗体的药物正在开发中。
包括礼来和再生元在内的许多公司目前正在病情较轻的患者以及可能接触新冠病毒的人员（如养老院工作人员）中测试其抗体。这些试验还可以阐明这些疗法在患者身上立即使用时是否有效——例如，唐纳德·特朗普总统，他显然在出现症状后一天内接受了再生元的抗体混合疗法。不过，一个令人沮丧的问题是，很难让症状较轻的患者获得单克隆抗体。这些药物必须通过静脉注射，因此更容易在医院给药，而住院患者更可能病情较重；医院不太可能遇到药物可能更有效的轻症病例。
其他药物，如瑞德西韦，似乎在感染早期也最有用——特别是如果它们能在免疫系统意识到它的存在并有机会过度反应之前抑制病毒的话。目前有20多种抗病毒药物（其中许多最初是为治疗其他病毒而开发的）正在进行临床试验。哥伦比亚大学的化学工程师景跃居（音译）说，这些再利用药物相对于新单克隆抗体的优势在于，它们已经在人体中进行了测试，并被证明是安全的。
老药新用
景跃居正在测试丙型肝炎药物索非布韦是否也可用于治疗新冠肺炎。该药物模仿病毒遗传密码中的字母——但这些冒牌货实际上并不编码病毒蛋白质。当病毒试图复制时，其酶将药物掺入新的基因组中，导致复制失败。其他目前正在进行临床试验的药物，如HIV药物洛匹那韦，被称为蛋白酶抑制剂，可防止病毒将其蛋白质分解成在体内传播的颗粒。
但“大多数再利用药物并没有我们希望的那么令人兴奋，”穆尔蒂说。“我们是否走错了道路，或者我们需要探索不同的东西，还有待观察。”
地塞米松是一种有60年历史的类固醇药物，可降低重症患者的死亡率，是已成功再利用的药物之一。该药物的有效性是无可否认的——在一项大型试验中，该药物被给予了2100人。但卡尔菲说，地塞米松为什么有效尚不完全清楚，因为类固醇可以靶向多种不同的免疫途径。研究人员表示，他们更喜欢一种更具体的疗法，该疗法只针对受冠状病毒影响的免疫途径，而不会让患者暴露于强效类固醇之下。一种可能性是罗氏制药公司生产的单克隆抗体托珠单抗。该药物不是靶向病毒，而是攻击一种称为白细胞介素6（IL-6）的信号分子，据认为该分子在免疫系统过度反应中发挥作用。虽然一项对近4000名患者进行的大型观察性研究发现，托珠单抗降低了死亡的几率，但对该药物和其他IL-6抑制剂进行的随机对照研究没有发现任何益处，这使其使用仍然存在疑问。
测试挑战
关于新药的作用机制和疗效的一些问题，在目前阶段将很难，甚至不可能确定。地塞米松和瑞德西韦等治疗方法现在是标准的治疗方案，因此测试组和安慰剂组的患者都会接受这些治疗，这使得研究人员很难区分任何新药的效果。如果允许医生在紧急情况下使用诸如bamlanivimab（巴姆拉尼韦单抗）之类的药物，科学家可能难以招募患者参加安慰剂对照试验。“谁会参加试验并希望进入对照组呢？”约翰·霍普金斯大学健康安全中心的公共卫生研究员埃里克·托纳说。
卡尔菲指出了另一个测试难题：COVID-19患者不是一个同质的群体，某些治疗方法可能对某些人比其他人更有效。然而，如果药物在未经证实的情况下就被匆忙投入临床使用，就更难确定哪些患者最有可能从不同的组合中获益。尽管如此，卡尔菲承认，在大流行期间，快速获得答案非常重要。“这是一个快速发展的疾病领域所面临的挑战，”她说。
从更积极的角度来看，像托纳这样的研究人员认为，特别是单克隆抗体的试验可能会导致传染病治疗方式的永久性转变。一旦研究人员知道新病毒的基因序列，就可以生产这些药物。现在，使单克隆抗体更容易大量生产的技术可能会使它们能够为未来的病毒性疾病快速推出。他说，如果COVID临床试验导致能够攻击多种病毒的抗病毒药物的开发，“那将是一个潜在的改变游戏规则的因素”。