四十年前，当病毒学家 巴尼·格雷厄姆 博士在范德比尔特大学开始研究一种棘手的儿童期感染时，他并没有意识到他获得联邦政府资助的研究可能成为摆脱全球疫情的关键。
然而，几乎所有有望在今年秋季或冬季获得 FDA 批准的疫苗，都是基于格雷厄姆和他的同事们开发的设计，这个概念源于一项旨在了解 1966 年灾难性疫苗试验的科学探索。
格雷厄姆和美国国立卫生研究院 (NIH)、国防部以及联邦政府资助的学术实验室的其他研究人员进行的基础研究，一直是快速开发应对 COVID-19 疫苗的重要组成部分。自疫情开始以来，政府已向疫苗公司额外投入了 105 亿美元，以加速其产品的交付。
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莫德纳疫苗的后期试验显示出卓越的有效性，该结果于周一上午宣布，该疫苗直接源于莫德纳与格雷厄姆的 NIH 实验室之间的合作。
如果新冠疫苗被证明安全有效，那么它们很可能为制药行业带来数十亿美元的收入。全球需要多达 140 亿剂疫苗才能为所有人接种 COVID-19 疫苗。如果像许多科学家预期的那样，疫苗产生的免疫力减弱，未来几年可能会销售数十亿剂加强针。而所有这些联邦政府的慷慨资助所播下的技术和生产实验室的种子，可能会催生其他有利可图的疫苗和药物。
辉瑞和莫德纳生产的疫苗，很可能是首批获得 FDA 批准的疫苗，它们尤其严重依赖于两项基础发现，这两项发现均来自联邦政府资助的研究：格雷厄姆及其同事设计的病毒蛋白，以及 RNA 修饰的概念，该概念最初由 德鲁·韦斯曼 和 卡塔琳·卡里科 在宾夕法尼亚大学首次开发。事实上，莫德纳的创始人在 2010 年以这个概念命名了公司：“修饰的”+“RNA”= Moderna（莫德纳），根据 联合创始人罗伯特·兰格 的说法。
“这是人民的疫苗，”企业评论家、公共公民药品获取项目主任彼得·梅巴杜克说。“联邦科学家帮助发明了它，纳税人为其开发提供资金。……它应该属于全人类。”
莫德纳通过发言人雷·乔丹承认，该公司在整个 COVID-19 开发过程以及更早之前都与 NIH 保持合作关系。辉瑞发言人杰丽卡·皮茨指出，与莫德纳和其他公司不同，该公司没有获得美国政府的开发和生产支持。
使用信使 RNA 或 mRNA（将 DNA 转化为蛋白质的物质）创建疫苗的想法可以追溯到几十年前。然而，早期创建 mRNA 疫苗的努力失败了，因为原始 RNA 在产生所需的反应之前就被破坏了。我们与生俱来的免疫系统进化为杀死 RNA 链，因为许多病毒都是 RNA 病毒。
卡里科提出了修饰 RNA 元素使其能够逃避免疫系统检测的想法。她和韦斯曼开发的修饰使 RNA 成为疫苗和药物的有希望的递送系统。可以肯定的是，他们的工作在过去十年中得到了莫德纳、BioNTech 和其他实验室科学家的加强。
mRNA 疫苗的另一个关键要素是脂质纳米颗粒——一种微小、设计巧妙的脂肪颗粒，它将 RNA 包裹在一种隐形斗篷中，安全地将其运送到血液中和细胞中，然后溶解，从而使 RNA 能够发挥其作用，编码一种将作为疫苗主要活性成分的蛋白质。将药物或疫苗包裹在脂质纳米颗粒中的想法最初出现在 1960 年代，并由兰格以及麻省理工学院和各个学术界和工业界的实验室的其他人员开发。
卡里科于 1978 年在她的祖国匈牙利开始研究 RNA，并于 1989 年撰写了她的第一份 NIH 资助申请，以将 mRNA 用作治疗剂。她和韦斯曼从 2004 年开始取得成功，但获得认可的道路往往令人沮丧。
“我一直在写作和做实验，事情变得越来越好，但我从来没有为这项工作获得任何资金，”她在一次采访中回忆道。“批评家说它永远不会成为药物。当我做出这些发现时，我的工资比在我旁边工作的技术人员还低。”
最终，宾夕法尼亚大学将该专利分许可给了威斯康星州的一家生物技术公司 Cellscript，这让韦斯曼和卡里科感到沮丧，他们已经成立了自己的公司，试图将这项发现商业化。卡里科说，莫德纳和 BioNTech 后来各自向 Cellscript 支付了 7500 万美元的 RNA 修饰专利费。尽管对自己在宾夕法尼亚大学的待遇感到不满，但她一直留在那里直到 2013 年——部分原因是她的女儿苏珊·弗朗西娅在该校赛艇队声名鹊起。弗朗西娅后来在赛艇运动中获得了两枚奥运金牌。卡里科现在是 BioNTech 的高级官员。
除了 RNA 修饰和脂质纳米颗粒外，mRNA 疫苗以及 Novavax、Sanofi 和强生公司生产的疫苗的第三个关键贡献是 格雷厄姆及其合作者生物工程改造的蛋白质。到目前为止的测试已证明，它可以引发免疫反应，从而可能阻止病毒引起感染和疾病。
蛋白质设计基于以下观察：所谓的融合蛋白（病毒使其能够侵入细胞的部分）是变形者，在病毒与细胞融合并感染细胞后，它们会向免疫系统呈现不同的表面。格雷厄姆和他的同事们了解到，针对融合后蛋白的抗体在阻止感染方面的效果要差得多。
这项发现部分源于格雷厄姆对 54 年前的一场悲剧的研究——1966 年 NIH 针对呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗的失败试验。在一次临床试验中，该疫苗不仅未能预防常见的儿童疾病，而且接受该疫苗的 21 名儿童中的大多数人 因急性过敏反应住院，其中两人死亡。
大约十年前，现任 NIH 疫苗研究中心副主任的格雷厄姆与博士后研究员杰森·麦克莱伦一起，重新开始研究 RSV 问题。在分离并获得 RSV 融合蛋白的三维模型后，他们与中国科学家合作，确定了一种针对该蛋白的适当中和抗体。
“当杰森在他的笔记本电脑上展示第一张图像时，我们正坐在中国厦门，我当时想，哦，我的上帝，它要成功了，”格雷厄姆回忆道。他们发现的融合前抗体的效力是 1960 年代缺陷疫苗中包含的融合后形式的 16 倍。
该团队于 2013 年在《科学》杂志上发表的两篇论文为他们赢得了该著名期刊“年度突破奖”的 亚军奖。他们的论文表明，在微观结构层面规划和创建疫苗是可能的，这使 NIH 疫苗研究中心走上了一条创建通用、快速方法来设计针对新出现的流行病毒的疫苗的道路，格雷厄姆说。
2016 年，格雷厄姆、麦克莱伦和其他科学家，包括斯克里普斯研究所的安德鲁·沃德，通过 发表 引起普通感冒的冠状病毒的融合前结构，进一步推进了他们的概念，并且 NIH、斯克里普斯和达特茅斯（麦克莱伦在那里建立了自己实验室）为该设计申请了专利。NIH 和德克萨斯大学（麦克莱伦现在在那里工作）今年为引起 COVID-19 的病毒的类似设计变更申请了 另一项专利。
与此同时，格雷厄姆的 NIH 实验室于 2017 年开始与莫德纳合作，设计一种用于疫苗的快速生产系统。1 月份，他们正在准备一个示范项目，一项临床试验，以测试格雷厄姆的蛋白质设计和莫德纳的 mRNA 平台是否可以用于制造针对尼帕病毒的疫苗，尼帕病毒是一种在亚洲由蝙蝠传播的致命病毒。
当他们于 1 月 7 日得知中国呼吸道疾病流行是由冠状病毒引起时，他们的计划迅速改变。
“我们立即同意，示范项目将专注于这种病毒，而不是尼帕病毒，”格雷厄姆说。莫德纳在六周内生产出了一种疫苗。第一位患者于 3 月 16 日在 NIH 牵头的临床研究中接种了疫苗；莫德纳 30,000 名志愿者后期试验的早期结果表明，该疫苗在预防 COVID-19 方面的有效率接近 95%。
尽管其他科学家已经提出了可能 更有效的疫苗抗原 的建议，但格雷厄姆确信，使用 RNA 等核酸精心设计的疫苗反映了新疫苗的未来。他说，目前已有两家大型制药公司正在对基于他的实验室发现的设计的 RSV 疫苗进行高级临床试验。
从更广阔的意义上讲，这场疫情可能是为更好、可能更便宜、更充足的疫苗铺平道路的事件。
“这是一个一线希望，但我认为我们肯定正在推动每个人思考疫苗的方式向前发展，”斯克里普斯研究所佛罗里达校区免疫学和微生物学系主任 迈克尔·法赞 说。“一些一直在幕后等待的技术，虽然正在开发中，但从未获得主要测试所需的资金，最终将有机会大放异彩。”
根据 1980 年的一项法律， NIH 不会从冠状病毒疫苗专利中获得任何资金。最终有多少资金会流向发现者或他们的机构尚不清楚。任何现有的许可协议都没有公开；一些公司之间的专利纠纷可能会持续多年。杜克大学法学教授阿蒂·赖说，HHS 与疫苗公司的大合同不透明，信息自由法案的请求被拖延且被大量删节。
一些参与该事业的基础科学家似乎接受了可能失衡的经济回报。
“公私合作关系是事情完成的方式，”格雷厄姆说。“在这场危机期间，一切都集中在如何尽我们所能，尽快为公众健康做到最好。所有其他的事情都必须在以后解决。”
麦克莱伦说，“靠疫情变得非常富有并不好看”，他指出，在 一些疫苗公司高管 获得数亿美元政府援助后，他们进行了大规模股票抛售。尽管如此，“公司应该能够赚一些钱。”
对于格雷厄姆来说，冠状病毒疫苗应对的教训是，每年在额外基础研究上花费数十亿美元，可以防止死亡、疾病和经济破坏造成的千倍损失。在周一的新闻发布会上，格雷厄姆在 NIH 的老板安东尼·福奇强调了刺突蛋白的工作。
“我们不应低估基础生物学研究的价值，”福奇说。
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