几十年来，研究人员一直将对抗阿尔茨海默病的重点放在两种蛋白质上：淀粉样蛋白β和tau蛋白。它们在大脑中的积累通常是该疾病的决定性指标。去除淀粉样蛋白和tau蛋白，患者的情况应该会好转，人们是这样认为的。
但是，一次又一次的药物试验未能改善患者的记忆力、躁动和焦虑。一项试验显示，一种去除淀粉样蛋白的药物甚至似乎使一些患者病情恶化。这些失败表明研究人员遗漏了一些东西。一系列观察和最近发表的研究结果暗示了阿尔茨海默病进展的另一种途径，为攻击这种剥夺记忆并摧毁570万美国人及其家庭生活的疾病提供了新的方法。
一个暗示需要进一步研究的线索是对1918年全球流感大流行的仔细检查，这场大流行使幸存者日后患阿尔茨海默病或帕金森病的几率更高。第二个启示来自发现阿尔茨海默病的淀粉样蛋白和帕金森病特征性蛋白α-突触核蛋白是抗菌剂，有助于免疫系统抵抗入侵者。第三个证据是在近年来发现的，随着更多与阿尔茨海默病相关的基因被识别出来，几乎所有这些基因都与免疫系统有关。最后，神经科学家们注意到那些曾被视为辅助性的细胞——“助手”或“保姆”细胞。他们已经认识到这些被称为小胶质细胞和星形胶质细胞的脑细胞在大脑功能中起着核心作用，并且与免疫系统密切相关。
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所有这些线索都指向一个结论，即阿尔茨海默病和帕金森病都可能是神经炎症的结果——大脑的免疫系统失调了。“越来越多的证据表明炎症是这种疾病的驱动因素，这是巨大的，”威尔士卡迪夫大学系统免疫研究所的免疫学教授保罗·摩根说。“这在生物学上非常合理。”
确切的过程仍不清楚。在某些情况下，启动疾病过程的火花可能是一些刺激——也许是短暂的病毒、肠道微生物或长期休眠的感染。或者，也许在某些人中，仅仅是年龄增长——体重增加或承受过多的压力可能会引发炎症，从而启动一系列有害事件。
这个理论还可以解释阿尔茨海默病最大的谜团之一：为什么有些人大脑中充满了淀粉样斑块和tau蛋白缠结，但思维和行为仍然完全正常。“那些人的韧性在于缺乏神经炎症，”哈佛医学院神经病学教授、这种阿尔茨海默病新观点的领导者之一鲁道夫·坦齐说。他们的免疫系统保持正常运转，因此，尽管火花被点燃，但森林大火从未蔓延开来，他说。在坦齐的火灾类比中，感染或刺激点燃了淀粉样蛋白的火柴，引发了一场灌木丛火灾。随着淀粉样蛋白和tau蛋白的积累，它们开始干扰大脑的活动并杀死神经元，导致记忆力和其他认知能力受损的剧烈炎症状态。他说，这意味着仅仅治疗淀粉样斑块是不够的，就像之前的大多数药物试验所做的那样。“如果你试图仅仅治疗那些人身上的斑块，就像试图通过吹灭火柴来扑灭森林大火。”
点燃火焰
今年早些时候发表的一项研究发现，牙龈疾病可能是引发这种神经炎症性大火的火柴——但坦齐尚未信服。他说，这项研究规模太小，不足以得出结论。此外，他自己也试图寻找联系，但一无所获。其他研究表明疱疹病毒可能会启动这种下行螺旋，他目前正在调查空气污染是否也可能如此。他过去认为淀粉样蛋白需要数年才能发展，但他与人合著了一篇配套论文，与疱疹病毒论文同时发表，表明淀粉样斑块实际上可以在一夜之间出现。
英格兰南安普顿大学实验神经免疫学教授杰西卡·蒂林说，目前尚不清楚微生物——例如疱疹病毒或牙龈疾病的微生物——是否进入大脑，或者身体其他部位的炎症是否会引发病理。蒂林说，如果微生物可以在不进入大脑或脊髓的情况下产生影响——停留在所谓的周围神经系统中——那么就有可能在不必穿过血脑屏障的情况下治疗阿尔茨海默病。
遗传学显然也在阿尔茨海默病中发挥作用。相对年轻时发生的罕见阿尔茨海默病病例是由于遗传了单个显性基因。另一种转运脑细胞中脂肪的基因变异体APOE4增加了患更典型的、晚发性疾病的风险。在过去五年左右的时间里，对数万人的大型研究一直在人类基因组中寻找其他遗传风险因素。纽约市西奈山伊坎医学院勒布阿尔茨海默病中心神经遗传学教授兼主任艾莉森·戈特说，大约有30个基因脱颖而出。戈特参与了其中一些研究，她说这些基因都参与了身体如何应对组织碎片——清除感染、细胞死亡和类似刺激后留下的垃圾。因此，也许具有高遗传风险的人无法像其他人那样很好地应对感染或其他刺激后在大脑中积聚的碎片，从而更快地陷入阿尔茨海默病的漩涡。“无论触发因素是什么，组织水平对该触发因素的反应都受到遗传调控，并且似乎是阿尔茨海默病遗传风险的核心，”她说。当大脑中的免疫细胞小胶质细胞被激活以应对组织损伤时，这些基因和APOE会被激活。“小胶质细胞如何应对这种组织损伤——这是阿尔茨海默病风险遗传调控的核心，”她说。
但是APOE4和其他基因是生命基因组的一部分，那么为什么阿尔茨海默病和帕金森病主要袭击老年人呢？西奈山的遗传学和基因组学教授乔尔·达德利说。他认为答案很可能是炎症，并非来自所有人的单一原因，而是来自不同个体中的不同免疫触发因素。
他说，允许研究人员检查一个人总体免疫活动的新技术应该有助于提供其中一些答案。卡迪夫的摩根正在开发一种在血液中发现的炎症标志物组合，以预测阿尔茨海默病的发生，赶在大脑受到严重损害之前，这可能是一种诊断方法，可以指出需要进行抗炎治疗
如出一辙
哈佛医学院神经病学教授奥勒·伊萨克森说，类似的炎症过程可能也发生在帕金森病中。伊萨克森指出了关于炎症在帕金森病中作用的另一个早期线索：经常服用布洛芬等抗炎药的人比平均水平晚一到两年患上该病。其他研究人员只关注遗传学，而伊萨克森发现证据表明环境对谁会患上帕金森病有重大影响。
在2008-09年，伊萨克森与一位博士后学生合作进行了一项实验，试图弄清楚疾病过程中哪个先发生：炎症还是产生多巴胺的神经元的死亡，多巴胺是参与神经细胞之间信号传递的大脑化学物质。这位学生首先用革兰氏阴性细菌的分子触发了一些啮齿动物大脑中的炎症，然后损害了产生多巴胺的神经元。在另一组啮齿动物中，他首先损害了神经元，然后引入了炎症。当炎症先发生时，细胞大量死亡，就像帕金森病中那样。他们在神经科学杂志上报告说，阻止炎症可以阻止它们的死亡。
其他神经退行性疾病也与免疫有关。在通常袭击年轻人的多发性硬化症中，身体的免疫系统攻击神经细胞周围的绝缘层，减缓身体和大脑中信号的传输。
多发性硬化症患者的脑脊液中包含抗体和高水平的白细胞，表明免疫系统被激活——尽管目前尚不清楚免疫系统激活是多发性硬化症的原因还是结果，退伍军人事务部多发性硬化症卓越中心主任米切尔·沃林说。系统中有Epstein-Barr病毒抗体的人，尤其是如果在青春期后期或成年早期感染了该病毒，患多发性硬化症的风险更高——这支持了感染在多发性硬化症中起作用的观点。
得益于新型药物和抗感染方面的进步，多发性硬化症患者现在寿命更长。沃林说，寿命的延长使他们面临患上衰老神经系统疾病的风险，包括阿尔茨海默病和帕金森病。缺乏数据使得尚不清楚多发性硬化症患者患这些疾病的风险是与一般人群相同、更高还是更低。“有多普遍，我们才刚刚开始探索，”沃林说。
即将到来？
神经炎症的概念要得到充分检验还需要数年时间，但已经有一些相关的药物正在开发中。一家初创公司，总部位于加利福尼亚州的INmune Bio公司，最近从阿尔茨海默病协会获得了100万美元的赠款，用于推进XPro1595，这是一种靶向神经炎症的药物。该公司将于今年春季开始首次临床试验，治疗18名患有轻度至中度阿尔茨海默病且也表现出炎症迹象的患者。该公司计划测试血液、呼吸副产品和脑脊液，并进行脑部扫描，以寻找炎症标志物的变化。首次试验将仅探索XPro1595是否可以安全地降低炎症并改变抑郁症和睡眠障碍等行为。公司首席执行官兼联合创始人雷蒙德·特西表示，他预计即使在短短三个月的试验中，这些指标也会有所改善。
避免阿尔茨海默病的最佳方法是防止它开始，这可能需要将脑部炎症降至最低，尤其是在晚年。预防措施早已众所周知：健康饮食，充足睡眠，定期锻炼，最大限度地减少压力，避免吸烟和酗酒。
你无法改变你的基因，但健康的生活方式将有助于控制你的遗传，坦齐说，他与迪帕克·乔普拉合著了一本关于这个主题的书，《治愈的自我：彻底改变你的免疫力并保持一生健康的革命性新计划》。“尽可能提高这个设定点非常重要。”