流感疫苗在2005年至2014年间估计挽救了40,000美国人的生命，但它们还不够好。例如，2016-17流感季期间使用的疫苗对主要的甲型H3N2流感病毒株的有效率仅为43%，并且在其他年份保护率也几乎同样低。现在的两项研究表明，问题出现了一个新的原因：疫苗株在生产过程中发生变异，导致与实际流行的流感病毒株不匹配。
研究人员早就知道流感疫苗存在缺陷。由于病毒进化速度非常快，因此在流感季节前几个月设计的疫苗通常与最终感染公众的病毒不同。现在看来，其他重要的不匹配是由在鸡胚中培养疫苗引起的。“我们必须摆脱鸡胚，”明尼苏达大学传染病研究与政策中心主任迈克尔·奥斯特霍尔姆说，他没有参与这项研究。但他承认，“但这并不容易做到，而且成本很高——非常昂贵。”
去年的流感疫苗本应效果良好。美国食品和药物管理局为季节性疫苗选择的毒株确实与使人生病的病毒非常匹配。因此，当其有效性被证明令人失望时，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的微生物学家斯科特·亨斯利和他的同事开始进行调查。流感疫苗是灭活或高度减毒的病毒，当注射到体内时，会提醒免疫系统对抗真病毒。70年来，大多数流感疫苗株都是在受精鸡卵中培养的，因为鸡蛋生长会产生极好的产量。但长期以来人们都知道，病毒也会在这些鸡蛋宿主中进化。它们会发生基因变化，帮助它们在鸡蛋环境中生长。亨斯利和他的同事发现，这种变化可能会给最终产品带来问题。
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在今天在线发表在美国国家科学院院刊上的一篇论文中，亨斯利的团队重点关注了一种新的分子，H3N2病毒从2014年开始在其一种表面蛋白上佩戴这种分子。这种分子是一种糖，它化学粘附在病毒表面上的一个位置附近，人类抗体（免疫系统看门狗）附着在该位置以将病毒标记为危险的入侵者。这种糖使抗体难以附着，因此有助于病毒避免免疫破坏。当流感研究人员在2014年了解到这种新的糖装饰的H3N2病毒时，他们确保将该毒株纳入2016-17季节性流感疫苗中，以便接种疫苗的个体能够对其产生免疫反应。
但是，当亨斯利和他的同事研究最终进入美国疫苗的毒株时，他们发现，奇怪的是，糖分子消失了。这种损失对疫苗不利：在一系列实验中，亨斯利和他的同事表明，来自人类和雪貂（流感A研究的良好动物模型）的抗体，这些抗体已暴露于鸡胚培养的疫苗，无法有效杀死循环的糖装饰病毒。另一方面，由未在鸡蛋中培养的类似疫苗引起的抗体效果非常好。（两种美国流感疫苗不使用鸡蛋适应性毒株。一种FLUCELVAX，在犬肾细胞中培养，第二种Flublok，在昆虫细胞中培养。）
新的糖分子阻碍了病毒在鸡蛋中生长的能力——因此一旦疫苗株被放入鸡蛋中，它们就会抛弃它。“最初在人类中分离出来的病毒只是在适应其环境中的新细胞，”芝加哥大学的生态学家和进化生物学家莎拉·科比说，她是该论文的合著者之一。但亨斯利补充说，通过消除糖分子，新的突变也影响了“病毒中一个关键区域，该区域是免疫系统的靶标”，从而降低了疫苗的有效性。
基于鸡蛋的生产也会以其他重要方式改变流感病毒。在10月23日发表在PLOS病原体上的另一项研究中，一个研究小组（包括亨斯利）表明，在鸡胚中培养的疫苗病毒株也会获得一种突变，这种突变会改变对人类抗体结合重要的同一区域的结构。基本上，“在获得该突变的过程中，疫苗看起来像三角形，但正在循环的病毒看起来像圆形，”亨斯利说。“因此，如果你对抗三角形产生反应，它们就不会很好地与圆形结合。”亨斯利和他的团队报告了这种鸡蛋诱导的突变，它存在于2016-17美国季节性流感疫苗中，它降低了某些抗体附着和破坏流感病毒的能力——降低了惊人的三个数量级。
这些基于鸡蛋的变化预示着现实世界的糟糕情况。一项2014年的研究使用流行病学数据表明，基于鸡蛋的突变与人群中疫苗有效性低有关。加拿大在2012-13流感季期间使用的疫苗效果不佳，尽管事实上，在选择疫苗株后，流行的流感病毒似乎没有发生太大变化。经过进一步调查，不列颠哥伦比亚疾病控制中心的流感和新发病原体首席流行病学家丹努塔·斯科夫龙斯基和她的同事在PLOS One中报告说，鸡蛋生产过程在疫苗病毒株的免疫学重要位点诱导了三个突变，这些突变与疫苗保护率低有关。
来自美国疾病控制与预防中心的最新数据表明，本季的疫苗可能存在类似的问题。自2017年5月21日以来，该机构分析了在美国和国际上流行的H3N2病毒。只有33%的病毒被接种了鸡胚培养毒株的雪貂的抗体中和，而97%的病毒被接种了非鸡胚培养疫苗的雪貂的抗体抑制。最近一项来自澳大利亚的研究表明，澳大利亚刚刚结束流感季，并使用了美国现在正在使用的疫苗株，表明本季疫苗的H3N2组分仅有10%的有效性。这种无效性并不令人惊讶，因为这种鸡胚培养的疫苗仍然包含新论文中描述的两个突变。
但亨斯利说，尽管放弃基于鸡蛋的疫苗是显而易见的解决方案，但这一举动并不容易。“在鸡蛋中生产这些疫苗方面存在大量基础设施，因为一直以来都是这样做的，”他指出。将大部分流感疫苗生产从鸡胚转移到细胞等其他生物工厂可能需要数年甚至数十年的时间。与此同时，美国疾病控制中心正在努力改进这一过程。它正在使用下一代基因测序来研究鸡蛋诱导的突变，希望找出一些可以提高而不是降低疫苗有效性的突变。然后，该机构将选择这些病毒株，并将它们用于未来的疫苗。
亨斯利强调，即使目前的疫苗确实存在局限性，人们仍然应该每年接种流感疫苗。疫苗降低了感染风险——它对乙型流感非常有效——并且还可以最大限度地降低严重感染的风险。接种疫苗的个体还可以保护易感人群，例如那些患有免疫系统疾病和严重过敏症而无法接种疫苗的人。这些新研究的目标不是贬低流感疫苗；它们“只是试图让事情变得更好，”亨斯利说。科学家们必须承认有改进的空间才能取得进展。
编者注：第一段已于2017年11月6日澄清，以将低保护率与43%的数据进行比较。