没有任何根本性的障碍阻止我们开发出治疗阿尔茨海默病的有效疗法。人性的其他问题，如暴力、贪婪和不宽容，有着令人眼花缭乱的复杂原因和不确定性。但阿尔茨海默病，其核心是一个细胞生物学问题，其解决方案应该完全在我们力所能及的范围之内。科学界很可能已经有一种未被识别的疗法，储存在实验室冰箱里众多化学试剂瓶中。而重大的见解可能就存在于大型数据库或临床记录、神经心理学特征、脑成像研究、血液和脊髓液中的生物标志物、基因组、蛋白质分析、神经元记录或动物和细胞培养模型的注册表中，等待被人们注意到。
但我们错过了这些线索，因为几十年来，我们花了太多时间追逐阿尔茨海默病研究中每一个光鲜的新发现，却很少深入思考这种疾病的潜在生物学机制。相反，我们的工作受到了一些假设的驱动。这些假设中，β-淀粉样蛋白片段的核心和主导作用一直是其中之一。大量数据支持β-淀粉样蛋白在该疾病中起重要作用的观点。我们已经开发出可以降低阿尔茨海默病患者体内该蛋白质片段浓度的药物，但总的来说，它们并没有以任何有意义的方式阻止患者的认知能力下降。
现在看来，简单地断定消除或抑制β-淀粉样蛋白就能治愈或治疗那些患有这种疾病的人，尤其是对疾病如何发展和进展缺乏更深入、更全面的了解的情况下，是过于简单化了[参见“更深入地审视阿尔茨海默病的病因和治疗方法”]。我们并没有完全走错研究方向，但我们的热情导致我们忽视了其他方向，甚至忽视了这个特定方向的根源。
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现在是回归基础的时候了。我是一位参与阿尔茨海默病研究三十年的科学家，参与了大型项目，研究具有阿尔茨海默病高风险的家庭、预防策略以及作为该疾病一部分的大脑细胞损伤的生理学。我和我的同事们，他们来自许多科学和医学学科，认为我们需要重新审视阿尔茨海默病的基本生理学和生物学，并重新评估数据库和实验室冰箱的内容，寻找我们可能忽略的线索。这种方法将使我们能够开发出关于这种疾病进展方式的理论和模型，我们可以利用这些想法来衍生出对抗该疾病的新策略。
至少有五个潜在的富有成效且及时的研究方向——这些领域基于过去几年中取得的重要发现——可以扩展我们的知识，而且我认为它们很可能产生找到有效治疗方法所需的见解。这些领域包括脑细胞清除问题蛋白质的方式出现故障，炎症造成的损害，以及细胞之间发送电信号的方式出现问题。这些是不同的领域，但在一个人身上，它们重叠在一起，导致大脑疾病，并且单独或共同地可能潜藏在阿尔茨海默病造成的可怕损害背后。
图片来源：加伦·达拉
蛋白质处理问题
从1900年代初期开始，几位神经病理学家——包括以他的名字命名该疾病的阿洛伊斯·阿尔茨海默——描述了死于各种形式痴呆症的患者大脑中的微观病变。今天我们知道这些是形状异常的蛋白质团块。就阿尔茨海默病而言，一些团块由β-淀粉样蛋白片段组成。它们位于神经元之间，被称为老年斑。其他团块位于神经元内部，由一种称为tau蛋白的蛋白质组成，被称为神经原纤维缠结。
一百多年后，我们仍然不知道的是，为什么细胞无法清除这些异常的肿块。细胞清除受损蛋白质的机制与生命本身一样古老。在阿尔茨海默病的情况下，哪里出了问题？这个问题与细胞增殖失控对于癌症进展的重要性一样，是疾病过程的核心。来自圣路易斯华盛顿大学和其他机构的研究人员最近的一些观察表明，异常蛋白质可能会找到从细胞中逸出的途径，可能逃避了它们天然的坏分子检测系统。我们不知道它们是如何做到的，但弄清楚这一点可能是一个非常有用的方法，可以开始一项新的搜索，寻找阿尔茨海默病如何以及为何进展。
细胞有两种主要的系统来清除异常蛋白质：泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬。在前一种系统中，蛋白质被插入到一个桶状细胞结构中，称为蛋白酶体，在那里它们被分解成可重复使用的部分；在后一种系统中，细胞包裹住异常蛋白质并完全摧毁它们。在神经元中，这些系统被共同选择来控制细胞信号连接的组成——由称为轴突、树突和突触的解剖结构形成——因为它们在学习过程中被加强或减弱。（有时神经元会挤出受损的蛋白质，并将其破坏任务交给小胶质细胞，小胶质细胞是免疫系统的一部分。）
关于是将异常蛋白质转移到UPS还是自噬的决定主要基于蛋白质的大小。蛋白酶体在每一端都有一个狭窄的、类似孔的开口，可以接受小的、细的、线状的蛋白质链。在内部，有酶将蛋白质分解成其组成的氨基酸，这些氨基酸被回收用于合成新的蛋白质。不适合蛋白酶体的大分子，例如蛋白质团块和旧的、形状异常的、具有与年龄相关的损伤的蛋白质，会被转移到自噬系统及其更强大的破坏引擎——溶酶体。
在阿尔茨海默病中，某些东西出了问题，导致脑细胞中留下这些tau蛋白和淀粉样蛋白块，进一步损害或窒息它们。因此，如果我们了解这些系统的细节，我们就可以对阿尔茨海默病的病理学有巨大的了解。我们需要检查不同神经元亚型中降解途径的具体差异，以及这些处理系统识别异常蛋白质的精确机制。tau蛋白等蛋白质的畸形并非一步到位。蛋白质可能携带突变并积累修饰，从而使其易于错误折叠，随后可能在多阶段过程中聚集成越来越大的结构。随着蛋白质沿着这条途径进展，在哪个时间点，监视系统会启动并识别它们为异常？深入了解这些过程可能引导我们采取更具战略意义的药物治疗和干预方法。
一项有趣的发现与我们对这种逃避的理解有关，那就是tau蛋白可以从细胞中转移到细胞之间的空间，并从那里被邻近细胞吸收。这种运输系统的目的是什么尚不清楚。细胞之间的蛋白质交换是正常的吗？还是细胞排出异常的tau蛋白以摆脱有毒物质？我们认为，在阿尔茨海默病中，至少一些细胞外的tau蛋白已经错误折叠。我们这样认为是因为，当这种tau蛋白进入邻近细胞时，它会形成一个模板，一种异常模式，该细胞中的其他tau蛋白会利用该模板以类似的奇怪方式塑造自身。当它扩散时，邻近细胞中的tau蛋白会复制进入的tau蛋白的特定形状。
对细胞外tau蛋白的观察促使一些人推测，可以通过递送给患者的抗体在该点拦截并清除该蛋白质。但是，除非我们确切知道tau蛋白在造成损害时的形状，否则这种方法不太可能奏效。这种精确的结构是设计高度特异性抗体的必要信息。另一个悬而未决的问题是tau蛋白在细胞之间复杂空间中的位置。更具体地说，它是否会穿过突触，即两个神经元传递信号的地方？突触间隙是一个狭窄的间隙，抗体不易进入。可能更有希望的方法是确切了解tau蛋白如何从细胞中挤出，以及邻近细胞用来拾取该蛋白质的受体；我在实验室最近进行的实验可能指向了一个此类受体的身份。
识别蛋白质变化
阿尔茨海默病研究的近期一项重大进展是在前所未有的细节水平上对细胞内异常tau蛋白（缠绕在神经原纤维缠结中）进行成像。这张非凡的图像于2017年在《自然》杂志上发表，显示数千个tau蛋白排列成对，紧密锁定在C形结构中。在这种固体内含物中看到的特征可能为设计小分子提供必要的信息，这些小分子可以嵌入异常蛋白质的裂缝中，并将其拉开以破坏疾病过程。
但是，由于多种原因，分解这些结构是一个具有挑战性的目标，其中最不重要的原因是整个缠结是如何牢固地结合在一起的。一个更成功的方向可能是确定将这些tau蛋白从其典型的液态转变为该图像中看到的更刚性和固态的微观事件序列，并发现使tau蛋白易于发生这种变化的蛋白质修饰。
图片来源：坎贝尔医学插画
从液态到固态的转变称为相变。生物学家现在对活细胞中此类转变的兴趣正在激增，因为它们可能在疾病中发挥作用。物理化学家多年来一直在研究相分离，例如油滴在水中的凝聚。油和水都是液体，但由于吸引力和排斥力的平衡，它们仍然分离。相分离对于活细胞的优势在于，它将一组特定的分子集中在一个地方，这有助于某些细胞活动。例如，基因附近的多个蛋白质可以凝聚以控制该基因的表达，正如2018年《科学》杂志上的一篇论文所示。这种凝聚的蛋白质组，虽然仍处于液态，但不会扩散开来；它们通过微弱的物理力结合在一起形成液滴。这种配置允许蛋白质组一起移动和工作，而无需包裹在膜中，这将需要细胞付出代价高昂的维护。
有些蛋白质，如tau蛋白，当它们位于液滴内时，会紧密堆积，高浓度可能会使它们容易聚集成缠结。以这种方式形成液滴的蛋白质具有一个称为内在紊乱的特性。像希腊神普罗透斯一样，它们可以呈现多种形状，这与仅限于少数特定形式的更有序的蛋白质形成对比。不同的形状需要不同的能量水平。有时，一些内在紊乱的蛋白质会折叠成如此低的能量状态，以至于它们无法从中移出，这实际上增加了它们的刚性。这可能会加剧它们缠结在一起的趋势。
细胞还将易于相变的蛋白质和其他分子包装在称为应激颗粒和RNA颗粒的无膜细胞器中。当某些蛋白质和RNA在这样的颗粒中聚结时，它们会紧密地堆积在一起，但通常保持液态。然而，在一定的密度下，它们可能会更容易发生更多的结块，并发生向固体的相变，这种转变会增加它们造成脑损伤的能力，并使细胞处理系统更难清除它们。这就是为什么我们需要更好地了解触发这一过程的条件。
基因的影响
在中年人中，阿尔茨海默病可能由三个基因（APP、PSEN1 和 PSEN2）的基因突变引起，这些突变会导致一种罕见的家族性疾病，这是一种可怕的遗传，代代相传。但在绝大多数情况下，阿尔茨海默病出现在65岁以上的个体中，并且不涉及这些基因。通过梳理数万个基因组，遗传学家现在已经发现了其他DNA变化，大约二十几个基因变异，这些变异会少量增加风险。这些替代形式中最有影响力的是称为e4变异的APOE基因的一个版本。几种风险基因变异的组合会增加一个人患上该疾病的可能性。（由于基因变异通常与种族有关，我们需要比目前主要基于高加索人的基因分析和注册表更具包容性的数据集，以便对所有人群的遗传风险进行可靠的评估。）
每个变异都打开了一扇不同的门，通过这些门，我们可以探索我们基因组中的微小变化如何增加我们患上阿尔茨海默病的可能性。一些更常见的变异，因此也是最有趣的门，是小胶质细胞中的基因或其他DNA片段。在2019年《科学》杂志上发表的一篇研究这些免疫系统细胞的论文中，科学家们在一种称为BIN1的基因中发现了一种与阿尔茨海默病风险相关的变异。该基因通常参与小胶质细胞吞噬潜在有害的外部分子并将其移动到细胞内部的方式，从而保护附近的神经元。该变异会影响小胶质细胞清除游离蛋白质的效率。
在小胶质细胞和其他细胞中，某些基因变异也与年龄和性别有关。例如，男性和女性在22对非性染色体上的基因以及在X和Y染色体上表达的基因方面存在差异。这些变异的影响可能与女性阿尔茨海默病发病率较高有关，即使在校正女性寿命更长的情况下也是如此[参见“更年期使五分之一的女性易患阿尔茨海默病”]。总的来说，与阿尔茨海默病相关的任何单个基因变异的微小影响可能以其自身有限的方式，促成我们在处理淀粉样蛋白和tau蛋白积累方面的个体差异。我们需要确定这些贡献的方式和原因。
驯服炎症
当大脑检测到损害源（如淀粉样蛋白斑块或tau蛋白神经原纤维缠结）时，它会发出警报并释放大量称为细胞因子的免疫系统分子，以及各种攻击细胞。这种反应主要源于小胶质细胞，它会引起炎症反应，旨在摧毁任何藏匿麻烦点的组织。这种粗暴的“先天性”系统与更精细的“适应性”免疫系统的工作方式截然不同，后者产生仅对特定入侵者（如细菌或病毒）起反应的免疫细胞和抗体，并进行更狭窄、更精确的防御。更广泛的先天性反应在阿尔茨海默病中占主导地位。随着病变扩散超出神经元内部机制清除碎屑的能力，这种一般的炎症反应就会启动，但不幸的是，它通常会击中大脑中仍然健康的细胞。加州大学欧文分校的科学家最近发现，消除老年小鼠体内衰老的小胶质细胞促使动物用新鲜的小胶质细胞重新填充它们的大脑。这种再生改善了空间记忆，逆转了与年龄相关的神经元基因表达变化，并增加了新神经元的诞生以及树突的密度。
这种由淀粉样蛋白和tau蛋白引发的攻击可能发生在随着年龄增长自然发生的大脑低水平炎症之上。许多老年人体内促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF））的浓度升高，这表明在人生的这个阶段，全身都存在轻微的炎症状态。人类的衰老差异很大，这些差异意味着阿尔茨海默病的进展和影响也差异很大。这种多样性可能部分归因于人类免疫系统的个体差异。不同的人继承了参与免疫反应的不同基因配置。此外，在我们的一生中，我们的系统受到非遗传因素的影响。我们在肠道等地方接触到不同的共生微生物，以及来自我们周围环境的病原微生物。所有这些都表明，免疫系统暴露于各种病原体，以及我们的基因差异，可能通过建立个体免疫谱或“免疫类型”来促成阿尔茨海默病的发展。
对于想要阻止广泛炎症造成的大脑损伤的研究人员来说，挑战在于区分大脑用于对抗发展中的问题和普通年龄诱导的退化的理想免疫反应，与针对阿尔茨海默病进展病理学的其他、更鲁莽的免疫反应。研究界希望驯服由该疾病引起的大脑炎症，但尚不知道如何精确地进行干预。
电连接中断
大脑是一个电气器官：其最显著的特征是其编码和传递信息的能力，信息以神经元之间传递的电信号的形式存在，通常通过称为神经递质的化学物质传递。阿尔茨海默病如何损害脑细胞的信号传导并扰乱它们组装成功能性记忆回路的方式尚未得到充分研究。但现在，由于技术进步使我们能够以精细的细节可视化这些连接，因此检测结构和功能连接的能力正在蓬勃发展。
其中一些进展涉及光遗传学，这是一种科学家使用光刺激动物大脑中特定神经元的方法。研究人员可以给动物提供奖励或恐惧体验，然后检测哪些基因变得更活跃。这种方法以令人印象深刻的成就，现在使研究人员能够观察和操纵编码特定记忆（称为记忆印迹）的特定神经元，正如2020年《科学》杂志上的一篇论文所述。当这些细胞在最初的体验之后仅通过光刺激时，就会回忆起对它的记忆。如果我们能够弄清楚驱动这些电记忆连接形成的生物学机制，那么这些信息对于帮助我们理解阿尔茨海默病病理学如何中断这种神经回路至关重要。
图片来源：加伦·达拉
神经科学家在今年取得了另一项进展，他们发现小胶质细胞似乎参与通过消除通常连接神经元的突触来使大脑忘记这些记忆印迹。
我们也知道，神经递质受到一些与阿尔茨海默病病理学相关的蛋白质的不同方式的影响。例如，tau蛋白会在使用神经递质谷氨酸并努力激发信号的神经元中积累。但是，其他抑制信号的神经元——信号传导依赖于良好的启动和停止机制——释放不同的神经递质GABA，并且受tau蛋白积累的影响较小。这种细胞选择性的基础及其后果尚不清楚，我们需要更好地理解它。科学家们还发现神经元活动增强了tau蛋白的扩散，这可能是阿尔茨海默病难题的另一个重要组成部分。
不仅信号细胞类型受到疾病过程的不同影响，而且不同的大脑区域的影响也不同。例如，与记忆、情绪和睡眠相关的大脑区域受到严重损害，而与主要运动和感觉功能相关的中心则相对幸免。一项研究发现，当我们走神时激活的大脑区域，即所谓的默认或静息状态，与淀粉样蛋白斑块首次沉积的地方相同。但我们在得出结论时必须谨慎——走神不一定会导致淀粉样蛋白沉积。
睡眠是大脑的另一种电状态，人们越来越认识到它是阿尔茨海默病发展的一个因素。淀粉样蛋白和tau蛋白的水平在正常的睡眠-觉醒周期中都会波动，睡眠剥夺会急剧增加淀粉样蛋白的产生并减少其清除。深度睡眠会唤起有节律的脑脊液波，这可能有助于清除大脑中的毒素，包括淀粉样蛋白。不幸的是，这种睡眠会随着年龄的增长而减少。这一观察结果可能会刺激旨在专门恢复深度睡眠的药物方法的研究。
共同的想法
这些研究领域并非重振阿尔茨海默病科学议程的全部和最终目标。肯定还有更多。但这五个途径是相互交织的，并且像生物学本身一样，可以用多种交叉施肥的方式进行研究。我希望之一是，随着基础科学填补缺失的信息——特别是定量信息——计算建模者和理论家将介入，以帮助预测阿尔茨海默病病理学对大脑回路和细胞途径的影响。我还希望看到这些研究方向促使研究人员集体和系统地思考，并以建设性的方式分享他们的想法。这就是我们如何共同努力，以消除我们对这种可怕疾病的无知。