数十亿年来，生命的演化历史仅由四个字母书写——A、T、C 和 G，它们是所有生物体中包含的 DNA 亚基的标签。研究人员宣布，这个字母表刚刚变得更长了，他们创造了一种活细胞，其基因组中含有两个“外来”DNA 构建模块。
这项工作被其他科学家誉为一项突破，是朝着合成能够大量生产药物和其他有用分子的细胞迈出的一步。它也提出了这样一种可能性，即有朝一日可以改造细胞，使其不使用地球上所有生物使用的四个 DNA 碱基中的任何一个。
“我们现在拥有的是一个真正存储了更多遗传信息的活细胞，”加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所的化学生物学家弗洛伊德·罗梅斯伯格说，他领导了这项为期15年的工作。他们的研究今天在线发表在《自然》杂志上。
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DNA双螺旋的每一条链都有一个糖分子骨架，并且附着在糖分子上的是被称为碱基的化学亚基。有四种不同的碱基：腺嘌呤 (A)、胸腺嘧啶 (T)、胞嘧啶 (C) 和鸟嘌呤 (G)。这些字母代表构成蛋白质的氨基酸构建模块的代码。碱基将两条 DNA 链结合在一起，其中 A 始终与相对链上的 T 结合（反之亦然），C 和 G 也同样如此。
试管中的字母
科学家们在 20 世纪 60 年代首次质疑生命是否可以使用其他化学基团存储信息。但直到 1989 年，时任瑞士苏黎世联邦理工学院的 Steven Benner 及其团队才成功诱导胞嘧啶和鸟嘌呤的修饰形式进入 DNA 分子。在试管反应中，由这些“奇怪字母”（正如 Benner 所称）组成的链复制了自身，并编码了 RNA 和蛋白质。
Benner 说，Romesberg 团队设计的碱基更加外来，与四个天然碱基几乎没有化学相似之处。在 2008 年的一篇论文和后续实验中，该小组报告了从 60 个候选物列表中将化学物质配对在一起，并筛选 3,600 种结果组合的努力。他们确定了一对碱基，称为 d5SICS 和 dNaM，它们看起来很有希望。特别是，这些分子必须与复制和翻译 DNA 的酶促机制兼容。
“我们当时甚至没有想到我们可以用这对碱基进入生物体，”Romesberg 实验室的前研究生、新论文的第一作者 Denis Malyshev 说。通过试管反应，科学家们成功地使他们的非天然碱基对复制自身并转录为 RNA，这需要碱基被已经进化为使用 A、T、C 和 G 的酶识别。
创造这种外星生命的首要挑战是让细胞接受外来碱基，这些碱基对于在 DNA 中通过重复的细胞分裂（在此期间复制 DNA）保持分子是必需的。该团队改造了 *大肠杆菌*，使其表达来自硅藻（一种单细胞藻类）的基因，该基因编码一种蛋白质，该蛋白质允许分子穿过细菌的膜。
然后，科学家们创造了一个短的 DNA 环，称为质粒，其中包含一对外来碱基，并将整个质粒插入 *大肠杆菌* 细胞中。在硅藻蛋白质提供外来核苷酸的情况下，质粒被复制并传递给分裂的 *大肠杆菌* 细胞将近一周。当外来核苷酸的供应耗尽时，细菌用天然碱基替换了外来碱基。
外星控制
Malyshev 将控制外来 DNA 碱基吸收的能力视为一种安全措施，可以防止外星细胞在逃离实验室后存活下来。但是其他研究人员，包括 Benner，正在尝试改造可以从头开始制造外来碱基的细胞，从而无需原料。
Romesberg 的小组正在努力使外来 DNA 编码含有除组成几乎所有天然蛋白质的 20 种氨基酸以外的其他氨基酸的蛋白质。氨基酸由三个 DNA 字母组成的“密码子”编码，因此仅仅添加两个外来 DNA“字母”将大大扩展细胞编码新氨基酸的能力。“如果你读一本用四个字母写的书，你将无法讲述许多有趣的故事，”罗梅斯伯格说。“如果你被赋予更多的字母，你可以发明新词，你可以找到使用这些词的新方法，你也许可以讲述更多有趣的故事。”
该技术的潜在用途包括将有毒氨基酸掺入蛋白质中，以确保它仅杀死癌细胞，以及开发发光氨基酸，这些氨基酸可以帮助科学家在显微镜下追踪生物反应。罗梅斯伯格的团队在加利福尼亚州圣地亚哥成立了一家名为 Synthorx 的公司，以将这项工作商业化。
德克萨斯大学奥斯汀分校的合成生物学家 Ross Thyer 是相关新闻和观点文章的合著者，他说这项工作是“我们所能做的事情的一大飞跃”。他说，应该有可能使外来 DNA 编码新的氨基酸。
“更广泛的社区中的许多人认为弗洛伊德的结果是不可能的，”Benner 说，因为涉及 DNA 的化学反应（例如复制）需要非常敏感，以避免突变。
外星 *大肠杆菌* 仅包含数百万个外来 DNA 碱基中的一对。但是 Benner 认为没有理由认为完全外星的细胞是不可能的。“我不认为有任何限制，”他说。“如果你回去重新运行四十亿年的进化，你可能会得到一个不同的遗传系统。”
但是，创建一个完全合成的生物体将是一个巨大的挑战。“很多人会说你会用你的非天然 DNA 完全制造一个生物体，”罗梅斯伯格说。“这根本不会发生，因为有太多东西可以识别 DNA。它太融入细胞生命的每一个方面了。”
本文经《自然》杂志许可转载。该文章于2014 年 5 月 7 日首次发表。