四十年前，斯蒂芬·豪瑟医生的首批患者之一是一位年轻的哈佛法学院毕业生和白宫助手，她患有多发性硬化症，这种疾病像野火一样在她的大脑中蔓延。她很快失去了说话、吞咽和呼吸的能力。她在医院病房的轮椅上结婚，身上插着呼吸管和喂食管，穿着婚纱。
“我们当时没有任何药物可以治疗她，”豪瑟回忆道，他现在是加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所所长。对于当时正处于神经病学培训初期的这位年轻医生来说，这是一个痛苦的时刻，他决定将自己的职业生涯奉献给多发性硬化症研究。
周二晚上——经过数十年的徒劳尝试、说服不相信的同事的努力以及曲折的药物发现之路——瑞士制药商罗氏控股有限公司宣布，食品和药物管理局已根据豪瑟的研究批准了其用于治疗多发性硬化症的新药。研究人员表示，这种药物是对这种使人衰弱的疾病的其他疗法的重大改进，这种疾病影响了超过 40 万美国人，据一些估计，全球还有超过 200 万患者。
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“这对我个人来说是非常有意义的，”豪瑟在谈到这个决定时说。“这对多发性硬化症患者来说意义重大。”
这种名为 ocrelizumab 的药物采取了与市场上十几种其他多发性硬化症药物不同的方法。它阻断了豪瑟实验室发现的在疾病中起关键作用的某些免疫系统细胞，称为 B 细胞。其他药物则针对免疫系统的 T 细胞，长期以来人们认为 T 细胞是多发性硬化症的主要罪魁祸首。
“这是一项重大的治疗进展，”波士顿布莱根妇女医院合作伙伴多发性硬化症中心主任哈罗德·L·韦纳医生说，他没有参与与该药物相关的研究。“它开启了对多发性硬化症理解的全新领域。”
FDA 批准 ocrelizumab 用于治疗原发进展型多发性硬化症，使其成为有史以来首个获批用于治疗最侵袭性疾病的药物。它的特点是神经系统症状逐渐恶化，尤其是行走困难，以及一些患者腰部以下瘫痪，约占多发性硬化症病例的 10% 到 15%。
该决定主要基于一项 732 名患者参与的、罗氏赞助的临床试验的结果，该试验表明，服用该药物的原发进展型患者的残疾恶化可能性降低了约 25%。
国家多发性硬化症协会研究执行副总裁布鲁斯·贝博表示，虽然临床益处“不大”，但有一种治疗方法上市“意义重大”。 “我们没有任何东西可以为原发进展型多发性硬化症患者提供。”
FDA 还批准了该药物用于治疗更常见的复发缓解型疾病，其特征是炎症性发作，会引发诸如视力问题、脚部刺痛、虚弱和思维混乱等早期症状。
在一个已经充斥着针对该类型多发性硬化症的昂贵药物的市场中，罗氏公司将每年两次输注的年定价定为 65,000 美元。 2015 年发表在《神经病学》杂志上的一项研究调查了大约十几种改变复发缓解型疾病进程的多发性硬化症药物中的九种，发现没有一种药物的定价低于每年 50,000 美元，这还不包括制药公司的回扣。此后价格普遍上涨。
罗氏公司在披露该金额时承认了对药品定价的担忧，称国家多发性硬化症协会最近指出，多发性硬化症药物的价格几乎是 12 年前的四倍。罗氏公司表示，其标价比 Rebif 低 25%，ocrelizumab 在导致批准的两项主要研究中表现优于 Rebif。该公司表示，Rebif 的标价为每年 86,000 美元，并补充说，“行业需要开始扭转”定价趋势。
罗氏公司表示，该药物将以品牌名 Ocrevus 销售，将在两周内提供给美国患者。
多发性硬化症是一种 自身免疫性疾病，当免疫系统失灵，攻击身体自身的健康组织时就会发生。在多发性硬化症的情况下，是什么引发了免疫系统仍然是一个谜，但对于大多数患者来说，它会导致髓鞘的炎症性攻击，髓鞘保护神经以及从大脑到身体其他部位的信号传输。
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该疾病通常发生在 20 岁至 40 岁之间的人群中，在女性中更为常见。自从豪瑟在马萨诸塞州总医院遇到他的早期患者以来，药物和治疗策略已大大改进，但仍需要新的方法。
“这是年轻人最常见的神经系统致残疾病，”豪瑟说。虽然许多患者在几十年内表现良好，“但超过一半的患者在 10 年后病情恶化，尽管接受了治疗。”
寻找新的罪魁祸首
当豪瑟在 1970 年代后期开始寻求更好的多发性硬化症疗法时，普遍认为 T 细胞是多发性硬化症背后的唯一罪魁祸首。事实证明这是错误的。
T 细胞以及 B 细胞是免疫系统用来检测、追捕和杀死病毒、细菌和其他伤害身体的“外来”入侵者的武器库的关键组成部分。
对 T 细胞的关注部分源于研究人员长期使用以 T 细胞驱动的疾病实验性变态反应性脑脊髓炎或 EAE 的小鼠模型来研究和开发治疗该疾病的药物。
与多发性硬化症一样，EAE 的特点是大脑和脊髓炎症，但相似之处到此为止。豪瑟的导师，已故的哈佛神经学家雷蒙德·亚当斯医生告诉他，这两种疾病之间几乎没有相似之处。
“它看起来根本不像多发性硬化症，”豪瑟说。因此，他的首要任务是开发一种新的动物疾病模型。
花了十年时间，但最终他和他的实验室提出了一种豚鼠大小的猴子，称为狨猴，它能够发展出看起来与人类版本完全相同的多发性硬化症。
“我们在药物开发中的许多失败都与无法重现人类疾病的临床前模型有关，”豪瑟说。
然后，在一系列实验中，他们试图通过将髓鞘靶向 T 细胞转移到动物体内来诱发该疾病。没有成功。接下来，他们尝试了 B 细胞产生的某些抗体。也没有成功。最后，他们同时使用了 T 细胞和 B 细胞抗体。
“宾果，”豪瑟说。这些动物患上了多发性硬化症。
实验表明，多发性硬化症不仅仅是由 T 细胞引起的，豪瑟的实验室确定 B 细胞及其相关抗体是很有希望的新药物靶点。但科学界尚未准备好接受这个新想法。
“希望能看到一丝效果”
起初，豪瑟的时机似乎很幸运。1997 年，当他的团队的研究即将完成时，FDA 批准了首个针对 B 细胞的治疗方法。这是一种基因工程抗体，称为利妥昔单抗，来自基因泰克及其合作伙伴 Idec Pharmaceuticals Corp。
该药物用于治疗非霍奇金淋巴瘤，但其批准意味着可以现成获得一种疗法，以在多发性硬化症患者身上测试他们的 B 细胞假说。
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豪瑟和其他研究人员手持描述他们研究的期刊文章，向美国国立卫生研究院申请资助，以开展利妥昔单抗的人体试验研究。
美国国立卫生研究院拒绝了。豪瑟说，他们被告知这个想法“在生物学上是不可信的”。他补充说，美国国立卫生研究院表示，如果他们以 T 细胞为目标，他们愿意资助这项研究，但他们拒绝了。
“一旦我们在医学上产生一个想法，有时我们就会非常缓慢地围绕这个想法进行调整，”豪瑟说。
2001 年，他要求基因泰克资助这项研究。他说，最初，他在那里也遇到了阻力。该公司召集了一个外部专家团队来评估该提案，他们评估其成功的机会不到 15%。
但一些高层内部人士开始支持这个想法，2003 年，经过 18 个月的讨论，基因泰克同意进行试验。
就在做出决定的同时，来自东海岸的消息传来，多发性硬化症药物的主要参与者 Biogen 已同意与 Idec 合并，从而获得了 Idec 的利妥昔单抗权利。豪瑟说，与新的企业合作伙伴一起制定细节进一步推迟了研究的开始。
下一个障碍是 FDA，它也必须批准这项试验。豪瑟和他的同事提出了一项为期一年的安慰剂对照试验，每六个月输注两次利妥昔单抗。他们将衡量治疗一年后通过 MRI 确定的治疗对大脑中新的多发性硬化症病灶形成的影响。他们认为治疗会对炎症产生逐步的影响，他们将需要至少一年时间才能看到该药物是否有效。
但 FDA 表示，让患有活动性复发型多发性硬化症的患者接受安慰剂治疗一年是不道德的。相反，该机构只允许单次给药。研究人员将不得不在短短 24 周后衡量其有效性。他们对成功的希望变得渺茫。
“我们希望能看到一丝效果，从而引导其他临床试验，”豪瑟说。
该研究招募了 104 名患者，其中 69 名接受了利妥昔单抗治疗。真相大白的那一刻发生在豪瑟回忆起的 2006 年 9 月下旬一个清爽的星期五下午，当时研究人员“揭盲”了数据。他们所看到的让他们震惊。
与安慰剂组相比，利妥昔单抗组患者的新脑病灶形成减少了 91%。豪瑟说，这种效果的大小在多发性硬化症中是“前所未有的”。该研究不仅表明 B 细胞是该疾病的关键参与者，而且表明当 B 细胞被药物耗尽时，大脑炎症几乎立即停止。
豪瑟说：“这是一记满垒本垒打。”
需要进行更大规模的 3 期试验才能获得 FDA 批准，但他认为利妥昔单抗将在四年内（大约在 2010 年之前）提供给多发性硬化症患者。
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基因泰克“有一种更好的分子”
基因泰克有其他想法。利妥昔单抗是一种老旧药物，并且存在安全问题。
基因泰克神经科学集团医疗总监彼得·陈医生在谈到这项初步研究的结果时说：“我们认识到，这是多发性硬化症的一个非常重要的发现。” “它提供了第一个临床证据，表明 B 细胞在该疾病中确实很重要。”
但“我们有一种更好的分子，更适合多发性硬化症。”
这种分子就是 ocrelizumab。
它比利妥昔单抗具有一个关键优势，后者与早期技术开发的其他单克隆抗体一样，由部分人蛋白和部分鼠蛋白组成。随着时间的推移，一些患者会对鼠成分产生免疫反应，导致有问题的副作用或削弱药物的益处。
相比之下，ocrelizumab 像大多数较新的基因工程药物一样，是完全人源化的，不太可能在患者中引发免疫反应。
豪瑟说，这些是基因泰克决定将治疗多发性硬化症的赌注押在新药上的原因之一。
他同意 ocrelizumab 可能会被证明是一种更好的药物——无论对于基因泰克还是对于多发性硬化症患者而言。但他认为，这将进一步延迟 B 细胞疗法应用于患者。
然后在 2009 年，又出现了一个威胁。长期以来持有基因泰克多数股权的罗氏公司采取行动收购了该公司的剩余股份。豪瑟担心，在不可避免的优先事项重置中，ocrelizumab 可能会被抛弃。
但在收购完成后，罗氏公司迅速宣布，多发性硬化症项目将继续推进。导致 FDA 批准的 3 期研究于 2011 年启动。
结果，对于 复发型患者的研究，几乎重现了 2006 年利妥昔单抗研究的“满垒本垒打”结果，于 12 月发表在《新英格兰医学杂志》上。
罗氏公司资助的两项研究共涉及 1,656 名复发型多发性硬化症患者，结果显示，与常用的 Rebif 治疗相比，该药物使此类患者的年复发率降低了近一半。与 Rebif 患者相比，大脑和脊髓中新病灶的形成（炎症的关键标志）减少了 94% 以上。复发率的降低幅度为何没有更明显尚不清楚。
领导这两项研究的豪瑟说：“我们从未有过如此成功地对抗新病灶的治疗方法。” 它基本上“阻止了多发性硬化症的发展”。
豪瑟说，罗氏公司报销了他与试验相关的差旅费用，但他不接受市场上或正在开发中的多发性硬化症药物公司的酬金或其他报酬。多年来，美国国立卫生研究院、国家多发性硬化症协会、各种基金会和慈善捐赠都支持了他实验室的研究。
多发性硬化症专家表示，ocrelizumab 的价格、保险覆盖范围决定以及医生和患者尝试长期安全性数据有限的药物的意愿将影响该药物在竞争激烈的市场中被采用的速度。
其他有效的多发性硬化症药物，包括总部位于马萨诸塞州剑桥市的 Biogen 公司的 Tysabri，已经对早期采用提出了警告。例如，Tysabri 特别有效，但在极少数情况下可能会导致一种潜在的致命性脑部疾病，称为进行性多灶性白质脑病或 PML。这导致一些医生在患者疾病的后期才开出某些治疗方法。
PML 尚未在 ocrelizumab 的研究中出现，但研究人员表示，需要更长时间的随访才能更好地了解该药物的长期疗效和安全性。
该药物的副作用通常是轻微的或与对照药物相似，但研究表明，服用该药物可能会略微增加患癌症的风险，医生肯定会密切关注随着该药物的使用增加而带来的这种担忧。
布莱根妇女医院的韦纳说：“任何时候有新药问世，你都想获得一些经验。” “但随着时间的推移，[ocrelizumab] 可能会被接受并在许多患者中使用。”
如果复发缓解型疾病的初步疗效和安全性结果在更长时间的随访后保持不变，并且该药物在患者疾病早期使用，豪瑟认为新诊断的多发性硬化症患者将能够“期待没有严重残疾的充实生活。”
ocrelizumab 对原发进展型疾病患者仅提供约 25% 的益处表明，不同生物学机制驱动着这种形式的多发性硬化症。这只是未来工作的一个例证。
对于这些患者，豪瑟说，“我们已经入门了，但我们还没有到达那里。”
B 细胞在多发性硬化症中的作用的验证给多发性硬化症研究人员提出了一个有趣的问题。事实是，豪瑟说，在多发性硬化症病灶中发现的大多数免疫系统细胞都是 T 细胞。那么 B 细胞在做什么呢？
豪瑟怀疑他们正在“协调” T 细胞造成损害的过程。他补充说，许多其他多发性硬化症药物，虽然被视为靶向 T 细胞，但也干扰 B 细胞。
“Ocrelizumab 的成功导致人们重新思考其他多发性硬化症疗法可能如何发挥作用，”他说。