因帕金森病而基本从公众视野中消失的名人名单已为许多人所熟知：拳击手穆罕默德·阿里、前司法部长珍妮特·雷诺、演员迈克尔·J·福克斯。教皇约翰·保罗二世和其他人死于这种脑部疾病。但他们只是众多受害者中最引人注目的：如今，全球有四百万人患有这种疾病，其中北美有五十万到一百万人。大约 1% 的 60 岁以上人口患上帕金森病，并且随着预期寿命的延长，预计到 2040 年，受害者人数将翻一番。然而，所有患者中有一半在 60 岁之前就出现症状，有些病例甚至早至 35 或 40 岁。医学科学日益面临挑战，需要找到病因并开发有效的疗法。
尽管研究人员对帕金森病的了解有所加深，但其病因仍然不明朗——在查明病因之前，这种疾病无法预防或阻止。然而，最近对疾病如何促使脑蛋白功能失常，以及这些功能失常的根本遗传原因和其他有害分子过程的深入了解，为新疗法带来了一些乐观前景。
病因尚不明确
如果在早期诊断出帕金森病，其症状可以通过药物得到相当成功的控制，时间可长达 8 到 15 年。但通常情况下，这种疾病并没有得到及时的识别，因为它最初的症状非常不明确。例如，手臂或肩膀的肌肉紧张往往会让人去看骨科医生，而不是神经科医生。疲劳、抑郁或突然出汗通常被归咎于其他常见问题。
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这些症状通常在很长一段时间内保持轻微；可能需要 9 到 12 年的时间，疾病才会完全显现出来。但到那时，特定脑区域中的大部分细胞已经死亡。患者开始失去精细运动协调能力：他们无法穿针，并且他们的笔迹变得很小且难以辨认。很快，梳头、扣衬衫或系鞋带等日常任务变得不可能完成。明显的震颤——较大肌肉群之间的不协调——可能会开始出现。患者变得依赖他人，他们的生活质量急剧下降。随着运动速度减慢，思维过程也随之减慢。思维变得迟缓，言语变得含糊不清。一半的患者患有抑郁症或焦虑症，三分之一的患者陷入完全痴呆。
英国医生和药剂师詹姆斯·帕金森在 1817 年首次描述了现在以他的名字命名的这种疾病。由于他的患者明显的震颤，他将其称为“震颤性麻痹”。我们现在知道，这是一个双重误称，因为帕金森病不是麻痹，也不一定会导致颤抖。主要症状是普遍且渐进的运动困难，随后是精神功能的恶化。
自 20 世纪 20 年代后期以来，科学家们已经知道，随着疾病的进展，中脑中的神经元会死亡。受影响最严重的是基底神经节，它控制着已学会的动作的自动执行[参见对页的方框]，例如行走或对在冰上突然滑倒做出反应。基底神经节中受影响最关键的部分是黑质，它是产生多巴胺的神经元聚集地。这种神经递质对于所有身体动作的流畅执行至关重要，并且还调节情绪。当多巴胺产生量下降时，中脑就无法正常运作，从而加剧了问题。
丘脑是中脑的中央交换机，也依赖于多巴胺。随着多巴胺水平下降，丘脑无法再与大脑皮层良好地协同工作，某些精神功能变得难以执行。其他区域的神经元可能会尝试补偿，早期取得了一些成功。然而，这种合作也可能导致高度同步的冲动，从而导致人的手指、手或腿颤抖，仿佛信号落入混响，告诉肌肉反复抽搐。
神经科学家仍然无法明确地说出是什么触发了这种疾病。在某些情况下，事故或拳击造成的头部打击等身体脑损伤可能会启动这一过程。流行病学和动物研究也表明，重金属和农药（如百草枯）以及有机农业中使用的鱼藤酮也与该疾病有关。
尽管缺乏罪魁祸首，但专家们一致认为，某种机制会导致脑蛋白错误折叠，进而杀死神经元。遗传缺陷在 5% 到 10% 的病例中起作用，而这些异常提供了有趣的线索。迄今为止，研究人员已经确定了九个基因位点的缺陷，其中至少有四个影响蛋白质加工。在某些情况下，神经元会被自身的蛋白质致命地堵塞。在其他情况下，神经元线粒体（细胞的发电厂）中能量使用的遗传控制会失灵，细胞会关闭。随着细胞死亡，多巴胺的产生量减少。
药物治疗症状
支持多巴胺的产生一直是缓解帕金森病症状的中心策略。关键突破是药物左旋多巴或 L-多巴的开发，这是一种前体化合物，大脑会将其转化为多巴胺。与多巴胺不同，L-多巴可以穿过血脑屏障——一种包围大脑并阻止有害物质进入的膜。
L-多巴的初始效果令人印象深刻：肌肉活动能力恢复，患者可以再次参与生活。但在几年后，医生发现越来越难以确定正确的剂量，因为随着疾病的进展，纹状体中的多巴胺受体变得极其敏感。此外，可能只有少数神经元能够控制和调节大脑中的多巴胺水平。过量会导致无法控制的、夸张的动作，而剂量不足则毫无帮助。许多患者在极端之间摇摆不定，并报告说这种体验比没有药物治疗的症状更糟糕。
另一类称为多巴胺激动剂的物质可以通过模仿多巴胺的功能来提供帮助。其中包括溴隐亭、卡麦角林、普拉克索和罗匹尼罗等。尽管它们最初不如 L-多巴有效，但随着时间的推移，它们更容易正确给药。然而，患者——尤其是老年患者——可能会出现恶心、呕吐甚至幻觉。对于某些人来说，将激动剂与 L-多巴结合使用似乎可以提供最佳的缓解。
寻找正确的药物组合和剂量的困难使得帕金森病研究的大部分集中在更好的药物治疗方案上。多年的实验、测试和安全证明推高了最终上市的药物的成本。典型的治疗方案每月花费 200 美元或更多。
另一种可能更有效的替代疗法目标是一种称为 GDNF 的生长因子，即胶质细胞系来源的神经营养因子，这是一种对神经细胞存活至关重要的蛋白质。在猿类动物中，已发现该物质有助于细胞再生并减缓更多神经元的死亡。2002 年，英国布里斯托尔大学的 Steven Gill 及其同事通过导管将该蛋白质直接输送到纹状体（通常由基底神经节产生的多巴胺的主要接受者）中，对五名晚期帕金森病患者进行了治疗。症状减轻，多巴胺摄取得到改善。但在 2004 年 Amgen 公司的更大规模试验中，接受 GDNF 治疗的患者的病情并不比接受安慰剂的患者好。Amgen 后来也宣布了对 GDNF 安全性的担忧。
一种天然存在的蛋白质，称为 KDI 三肽，可能会提供另一种答案。2005 年 11 月，芬兰赫尔辛基大学的研究人员在神经科学学会年会上宣布了有希望的测试结果。他们首先给大鼠注射了一种称为 6-羟基多巴胺的药物，该药物广泛用于模拟帕金森病。后来接受 KDI 注射的大鼠没有表现出随后的、大量神经元破坏，而未接受三肽的大鼠则发生了神经元破坏。更多针对 KDI 的大鼠测试正在进行中。
深部脑刺激
可悲的现实是，对于许多患者来说，药物最终会失效。神经外科手术是唯一的选择。在 20 世纪 60 年代和 70 年代，外科医生只是切除或通过注射酒精来破坏大脑中受损的部分。自 20 世纪 90 年代中期以来，医生们越来越多地改进了更优雅的深部脑刺激方法。外科医生将几根细铂丝——电极——植入基底神经节的两个区域之一，靠近丘脑。植入锁骨或腹部附近皮肤下的电池和控制器向该区域发送微小的、定时的电流，以改善神经元放电。
手术极其困难且昂贵，需要在大脑核心进行极其精细的操作。首先，电极绝不能损坏任何血管，否则可能导致中风或瘫痪。从好的方面来说，由于大脑中不存在疼痛感受器，患者可以在手术过程中保持清醒。保持清醒和意识清醒是一个决定性的优势——外科医生会询问患者问题，而患者的回答可以表明任何重要的大脑功能是否正在受到损害。
如果手术成功，肌肉震颤和僵硬通常会大大减轻。使用遥控器调整刺激，曾经几乎无法移动的患者现在可以平稳地穿过房间。这种改善状态可以持续数年，并使人们能够显着减少药物剂量。但是，深部脑刺激不会提高精神功能或阻止疾病进展，并且会影响大脑的邻近部分，从而可能导致耳聋、言语障碍和平衡问题。
当然，研究人员的最终目标是治愈。一种想法是简单地替换已死亡的神经元。但是，几乎所有尝试移植患者自身身体或动物捐赠者的细胞的尝试都失败了。一种希望在于植入人视网膜色素上皮细胞。这些细胞取自不幸去世的婴儿，能够产生 L-多巴，并且在实验室中生长良好。在 2002 年的一项初步研究中，现任阿拉巴马大学伯明翰分校的 Ray L. Watts 将此类细胞植入六名帕金森病患者的纹状体中。Watts 使用标准评定量表来衡量他们的进展，发现六个月后，所有患者的病情平均改善了 42%。更大规模的研究正在进行中。
医生们还将巨大的希望寄托在干细胞上，干细胞可以成熟为任何类型的细胞。它们不仅存在于胚胎中，也存在于成人体内。在成人的中脑室下区存在一个干细胞库，这是保持大脑可塑性所需的新神经元的来源。对于记忆至关重要的海马体尤其依赖于这些细胞的持续流动。
日本京都大学的高桥淳正在尝试通过天然生长因子将胚胎干细胞转化为产生多巴胺的神经元。然后，这些细胞将被移植到患者体内。2005 年 1 月，高桥淳使用这种方法逆转了猴子的一些帕金森病症状。然而，干细胞方法充满了伦理和政治上的复杂性，因为在许多研究领域，从胎儿身上获得的干细胞比从成人身上获得的干细胞更有效。
这就是研究人员深入研究遗传编程本身的原因之一。最终，如果缺陷基因导致帕金森病，那么测试这些基因并修复它们可能会提供治愈方法。几个研究小组目前正在试验基于基因的疗法。其想法是使用经过特殊改造的病毒将基因带入中脑。然后，这些基因将激活某些释放或转运多巴胺的酶。初步的动物试验显示出希望，但许多科学家仍然对基因疗法持怀疑态度，因为到目前为止，评估其益处和风险的经验太少。
随着研究的继续，即使找到了潜在的疗法，患者的生活质量也是权衡治疗方案的关键因素。关爱的社会环境通常可以将心理症状减轻到令人鼓舞的程度，而有规律的治疗性锻炼可以促进活动能力。
许多受害者在应对日常生活方面非常有创造力。有些人戴着耳机并播放震耳欲聋的音乐，这迫使他们说话更大声更清晰。他们在地毯上放置图案来引导他们的脚步。他们佩戴特殊的眼镜，这种眼镜采用所谓的 Parkaid 系统制作，可以降低导致跌倒的感知错误的风险。他们使用特殊的电脑鼠标，例如 IBM 设计的鼠标，使他们能够灵巧地在屏幕上移动光标，尽管他们有震颤。
另一些人则尝试参与自然提高多巴胺水平的活动——如果及早发现疾病，这些活动可能有助于预防疾病。规律的体育活动可能会提高多巴胺水平，可以减轻症状。哈佛大学公共卫生学院的 Alberto Ascherio 在 2005 年的一项研究中表明，对于男性来说，体育锻炼可以将帕金森病的发病风险降低一半。
最近，尼古丁和咖啡因也被认为具有相同的效果。斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的 Nancy L. Pedersen 在 2004 年的一项研究证实了早期研究的结果：吸烟者患帕金森病的频率明显低于非吸烟者。在对实验动物进行的测试中，尼古丁（不是烟草本身，烟草具有众所周知的有害影响）似乎可以刺激纹状体中多巴胺的释放，而咖啡因似乎可以增强多巴胺的摄取。还需要更多的临床试验研究来确定这些物质是否真的对人有帮助。