传说吸血鬼不产生影子，不反射影像，并且——在现代版本的故事中——无法被照片、胶片或视频捕捉到。当然，吸血鬼只是神话。不幸的是，以某些类似方式行动的血吸虫却不是。这些传染性蠕虫栖息在人体静脉中，以我们的血液为食。在寄生虫病中，世界卫生组织将血吸虫病（由这种蠕虫引起的疾病）列为第二位，仅次于疟疾，其衡量标准是它杀死和长期致残的人数，以及它对国家社会和经济发展的阻碍。而且，血吸虫以它们自己的方式实现了隐身。相机可以捕捉到这些生物，但我们的免疫系统却不能。
研究人员多年来一直在与血吸虫的逃避性作斗争。他们一直在努力研制疫苗，以激发能够迅速扑向寄生虫的防御，从而预防疾病，或者帮助身体清除现有感染。疫苗是全球根除这种疾病的必要且缺失的组成部分。到目前为止，结果令人失望。但像我这样的血吸虫研究人员感觉我们可能正处于一次巨大飞跃的开端。基因组项目正在揭示寄生虫的DNA序列，科学家们开始开发强大的新工具来探测其分子秘密。这些武器可能有助于增强免疫力并加速疫苗的研发工作。
捕食人类
疫苗将有助于避免巨大的痛苦。大约2亿人，主要在热带和亚热带国家，患有血吸虫病，这意味着他们血液中携带着血吸虫。在儿童中，持续感染会阻碍生长并导致认知缺陷。在任何人身上，它都可能导致贫血以及肠道、膀胱、脾脏和肝脏的损伤，从而导致从血性腹泻和痉挛到危及生命的内出血和肾功能衰竭等症状。血吸虫病会大大降低一个人的工作能力，使个人和经济都陷入瘫痪。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。通过购买订阅，您将帮助确保有关当今塑造我们世界的发现和思想的具有影响力的故事的未来。
当人们接触到被不成熟血吸虫形式污染的水时，就会受到感染。这些不成熟的血吸虫虽然没有牙齿，但很容易降解并穿透人体皮肤，然后进入血管。在那里，不成熟的寄生虫发育成成年的吸血蠕虫并交配，之后雌性开始产卵。
然后卵使情况变得更糟。每只雌性每天产卵数百个，其中多达一半会滞留在各种器官中。如果不加以控制，它们会分泌致命剂量的毒素。免疫系统虽然通常无法消除蠕虫，但会阻止急性致命性，尽管代价是造成自身的损害：它会引发疤痕组织的形成，这是疾病中器官损伤的主要原因。对卵的免疫反应显然也有助于它们刺穿血管，这在肠道中使它们能够进入粪便，从而排出体外继续发育。侵入膀胱的卵也可能通过尿液排出。在水中，卵孵化；然后幼虫出现并感染蜗牛。在蜗牛体内，血吸虫进行无性繁殖，然后涌入水中，感染或再次感染新的受害者。
良好的卫生条件和蜗牛控制在许多国家限制了这种疾病。但在贫困地区，清洁用水仍然不可用，这种疾病仍然盛行。一种安全的抗血吸虫药物吡喹酮于1970年代被开发出来。它副作用很少，现在相对便宜；此外，单次治疗即可清除感染。然而，再次感染经常发生，并且人们担心血吸虫会对这种药物产生耐药性。已经出现了一些血吸虫病病例，需要高于正常水平的药物才能清除——这可能是初期耐药性的迹象。
正是由于对耐药性的担忧，并且由于预防始终是最好的良药，卫生官员渴望在对抗寄生虫的斗争中增加疫苗——如果能够研制出实用且有效的疫苗。典型的疫苗会传递死亡或灭活的病原体，或由这些生物体产生的独特分子片段（通常是蛋白质），以诱导免疫系统表现得好像发生了真正的感染一样。该系统产生特异性识别疫苗中存在的分子的细胞；此后，其中一些细胞保持警惕，用针对识别目标的抗体分子和其他武器伏击病原体，以防止威胁导致疾病。
研究人员最初并没有预料到研制血吸虫病疫苗会像现在这样困难。蠕虫的生命周期表明，这些寄生虫对我们强大的免疫系统来说应该是软目标。然而，事实证明它们绝非易事。
与敌人共泳
血吸虫最初看起来应该是一个容易的目标的一个原因是，它们相对较大，并且不费力在体内寻找藏身之处。我的研究生第一次看到成年蠕虫总是感到惊讶。这些生物学家熟悉可以在我们体内生存的微观细菌和病毒，它们通常通过藏在细胞内或通过高速繁殖来战胜免疫细胞来逃避免疫攻击：一种病毒或细菌可以在感染过程中产生数百万甚至数十亿个后代。
另一方面，血吸虫足够大，可以用肉眼观察到。成年蠕虫长达一厘米。此外，第一天开始感染的蠕虫与几天、几年甚至几十年后存在的蠕虫是相同的；在人体内，它们的数量不会增加，当然，除非发生新的感染。
而且进化为血吸虫选择了一个充满敌意的家园。暴露在血液中似乎不是寄生虫的理想栖息地。血液虽然营养丰富，但却是所有免疫力的主要通道，而蠕虫却以某种方式避开了免疫力。
除了体型大且肆无忌惮之外，血吸虫还具有其他特征，表明如果条件合适，可以诱导免疫系统识别它们。身体对它们的卵的强烈反应就是这种可能性的一个迹象。更重要的是，构成蠕虫的分子本身并没有内在的免疫学隐身性。英国约克大学的R·艾伦·威尔逊及其同事，以及其他研究小组，已经证明，如果用高剂量的辐射致命地损伤血吸虫，然后将其引入实验动物体内，垂死的寄生虫确实会诱导强大的免疫力。实际上，它们可以作为有效的疫苗，保护动物免受随后数百只健康血吸虫的攻击。不幸的是，使用类似制备的蠕虫为人类接种疫苗是不切实际的。
然而，这项动物实验鼓励了人们的希望，即可以使用单一的血吸虫分子或选定的分子混合物作为基础，廉价且大量地制造疫苗。三种不同的血吸虫物种占人类疾病的绝大多数——曼氏血吸虫、埃及血吸虫和日本血吸虫——因此理想的疫苗应该对所有三种都有效。然而，目前，研究人员正专注于寻找一种可以抵御一种物种感染的疫苗，然后再尝试一举击倒所有物种。
迄今为止，几种血吸虫分子已被探索作为疫苗，但没有一种被证明非常有效。然而，有一种疫苗表现良好，足以进入大型III期临床试验——产品上市前的最后阶段人体试验。这种疫苗由法国里尔巴斯德研究所开发，包含1987年发现的一种蛋白质的埃及血吸虫版本：谷胱甘肽S-转移酶。该领域的所有研究人员都希望这种制剂能够成功，但与此同时，寻找其他有希望的疫苗候选者的工作仍在继续。
蠕虫的策略
当然，如果我们想要开发能够克服这种倾向的疫苗，了解血吸虫通常如何逃避免疫检测非常重要。寄生虫有几种策略可以解释它们对我们防御系统的看似隐身性。其中之一是它们配备了各种分子，这些分子可能使它们能够禁用或“蒙蔽”免疫系统。例如，伊利诺伊大学的卡利亚纳桑达拉姆·拉马斯瓦米及其同事已经表明，至少在试管中，一些血吸虫分子可以抑制免疫细胞的增殖或诱导细胞死亡。
此外，一些新发现的血吸虫基因看起来像人类基因，这些基因在免疫细胞中被激活。其他基因编码受体或停靠位点，这些受体或停靠位点与结合称为细胞因子（控制免疫细胞活动的小分子）或激素（在更远的距离上传递细胞间信息的分子）的人类受体密切相关。寄生虫从拦截有助于我们身体对感染做出反应的信号分子中获益是合乎逻辑的。蠕虫大概使用它们的受体来本质上监视细胞间的对话，以获取有关其环境状态的信息，并在免疫细胞有机会攻击之前准备对抗措施。
血吸虫还拥有看似隐身的外衣：一种称为皮层的异常覆盖物。大多数寄生虫都被一层油性膜覆盖。除了这层膜之外，皮层的外部还具有第二层外部膜，这有助于寄生虫的隐藏能力。皮层为蠕虫在我们的血液中迁移提供了充分的保护，但在科学家手中，它却非常脆弱和模糊。这种脆弱性使得即使是关于皮层生物学的基本问题也很难回答，例如哪些蛋白质存在于其中，以及是否有任何蛋白质从其表面突出。最后一个问题引起了疫苗设计者的极大兴趣，因为大多数成功疫苗的目标是病原体外部出现的蛋白质或其他分子。
不过，我们确实知道，这种外层实际上可以从血液中获取人类分子。例如，可以检测到我们自己的血型分子（确定熟悉的A、B等血型）附着在蠕虫表面。一种有争议的观点是，这些盗取的人类分子可以充当伪装，掩盖寄生虫自身的分子，使其对免疫监视不可见。
我们自己的策略
几十年来，研究人员一直试图使用经典的分子生物学工具来刺穿这种令人印象深刻的消失技巧盔甲：一个接一个地分离血吸虫蛋白质及其基因，然后试图辨别蛋白质的功能并将这些分子转化为有效的疫苗。现在，新技术及其实现的方法可能会加速这一缓慢而细致的过程。
如果拥有蠕虫所有蛋白质的目录，将大大加速克服已知和尚未发现的血吸虫逃避行为。因此，血吸虫研究人员一直渴望破译该生物体的基因组，即它用作构建其包含的每种蛋白质的蓝图的完整DNA代码序列。
但与这些生物体的许多其他方面一样，这个目标最初被证明是难以捉摸的。首先，血吸虫基因组——包含超过3亿个核苷酸碱基对（DNA的单位）——是生物学家迄今为止尝试测序的最大的寄生虫基因组。（相比之下，疟原虫疟原虫的基因组序列小10倍以上。）同样令人望而生畏的是，发现几乎一半的基因组是由重复的DNA序列组成的，这些序列没有已知的功能。对于研究人员来说，这种“垃圾”DNA使得获得完整的序列变得更加困难。
尽管如此，在现在位于西南生物医学研究基金会的菲利普·T·洛弗德牵头的国际努力中，曼氏血吸虫的基因组最近已被测序，并且该序列已在线提供供所有人分析。中国国家人类基因组研究中心（上海）正在接近列出日本血吸虫所有活性基因。
揭示完整的血吸虫基因组的一个巨大优势是，现在可以在该生物体整个遗传背景的背景下看到每个基因。例如，我们已经了解到，寄生虫具有疫苗可能靶向的某些蛋白质的多个版本；这种多样性可能使血吸虫能够发挥作用，尽管存在疫苗诱导的免疫活性——通过使用非靶向版本。基因组分析现在可以识别此类蛋白质共有的共同结构特征，以便可以将这些特征纳入疫苗中，从而防止蠕虫逃避免疫攻击。
澳大利亚昆士兰医学研究所的亚历克斯·卢卡斯及其同事以另一种方式利用了完整的基因组序列。他们筛选了基因组，寻找其特征表明编码蛋白质可能从皮层突出的基因。从筛选中出现的所谓四次跨膜蛋白分子具有由油性氨基酸组成的长结构域，预计这些结构域将跨越外膜的油性表面，从而在表面上留下两个蛋白质环。最近，卢卡斯的研究小组报告说，当使用两种新发现的蛋白质TSP-1和TSP-2为小鼠接种疫苗时，动物体内成年蠕虫和卵的数量显着减少；对于TSP-2，减少幅度超过一半。该小组随后表明，在极少数情况下，推测对血吸虫具有抵抗力的人——尽管多年已知暴露于寄生虫，但仍避免感染——其血液中含有针对TSP-2的抗体。相比之下，那些慢性感染者没有可检测到水平的这些抗体。这一发现表明，识别TSP-2是罕见的、对血吸虫的自然免疫力的组成部分，并且该蛋白质也可能有助于引发疫苗中的保护性免疫。
澳大利亚小组的工作令人鼓舞，还有另一个原因。人们可能会合理地怀疑，在感染期间未能引起人体免疫反应的分子是否能够在作为疫苗递送时做到这一点。然而，卢卡斯小组和其他人已经在小鼠身上证明，如果以正确的方式将这些分子呈现给免疫系统，它们有时确实可以引发强烈的保护性反应。
在检查血吸虫基因组的同时，研究人员正在努力了解寄生虫产生的蛋白质的功能。这些信息可以帮助确定哪些蛋白质可能是最合理的疫苗候选者。例如，蠕虫始终需要在人体内生存或产卵的分子可能是有用的，因为针对它们的免疫反应原则上应该对寄生虫致命或限制破坏性的卵产生。
发挥功能牌
几年前，对蛋白质功能的了解使塔夫茨大学卡明斯兽医学院的查尔斯·舒梅克和我找到了看起来很有希望作为疫苗成分的蛋白质。这些蛋白质参与导入营养物质，如糖和氨基酸。血吸虫浸泡在血液中时，不仅通过嘴吞噬食物，还通过皮层直接吸收许多营养物质，并且它们需要营养物质导入蛋白才能实现此目的。我们也知道，为了正常工作，这些蛋白质必须与宿主的血液直接接触。这些分子作为疫苗靶标可能非常有吸引力，因为引发针对它们的免疫力既可以对寄生虫进行破坏性攻击（因为这些蛋白质在其表面），又可以阻止其从血液中吸收食物的能力。
对功能的关注也提高了利用寄生虫分泌的蛋白质制造疫苗的可能性。乍一看，这个想法似乎很愚蠢：针对这些分子的免疫反应实际上会错过目标，因为这些分子会从蠕虫体上飘走。但是，如果免疫系统成分与这些因子结合，从而阻止分泌物发挥对寄生虫重要的作用，则疫苗可能会降低蠕虫的存活率或其引起疾病的能力。显而易见的下一步是逐个关闭分泌基因，看看哪些基因是最需要的，因此将是这种方法的最佳候选者。
直到最近，关闭基因的标准工具在血吸虫中不起作用。但是，我的实验室和威斯康星大学麦迪逊分校的蒂姆·吉野实验室从2006年诺贝尔奖获得者斯坦福大学的安德鲁·Z·法尔和马萨诸塞大学医学院的克雷格·C·梅洛的书中吸取了经验，并开发了使用一种称为RNA干扰的技术来沉默特定血吸虫基因的方法[参见“基因组的审查者”，作者：纳尔逊·C·刘和戴维·P·巴特尔；《大众科学》，2003年8月]。因此，现在可以沉默分泌蛋白和其他血吸虫蛋白的基因，以探测其功能。
展望未来，疫苗研究人员将拥有其他新工具来揭示血吸虫蛋白质的功能、它们的位置以及它们在寄生虫生命周期中的产生时间。值得注意的是，乔治·华盛顿大学的保罗·布林德利、德国杜塞尔多夫大学的克里斯托夫·格雷维尔丁和宾夕法尼亚大学的爱德华·皮尔斯正在开发基因工程改造蠕虫的方法，从而可以将独特的标签添加到选定的寄生虫蛋白质中；这些标签将使科学家能够轻松跟踪蛋白质的产生和位置。除其他优点外，这项技术可以解决哪些蛋白质通常存在于皮层中并从其表面突出的问题。采取另一种方法，包括威尔士大学的卡尔·霍夫曼领导的各种研究小组，已经创建了称为DNA微阵列（通常称为基因芯片）的设备，这些设备可以揭示在每个发育阶段哪些血吸虫基因混合物被激活。
研究寄生虫的许多新方法可能会产生超出疫苗思路的益处。例如，了解这种生物体的完整遗传组成应该有助于确定血吸虫特有的且对其生存至关重要的蛋白质；然后可以找到作用于这些蛋白质以击败蠕虫的新型药物。当然，从所有这些新知识和技术到有效的疫苗或治疗方法的道路并非一帆风顺或确定无疑。成功将取决于研究人员的智慧、直觉、运气和政府及基金会提供的资金水平。但令人兴奋的是，血吸虫研究人员正在朝着几年前甚至没有出现在地图上的方向前进。