根据《美国人类遗传学杂志》2月26日发表的一项研究，女性比男性需要更多的突变才能触发自闭症，这可能解释了为什么男性患此病的可能性是女性的四倍。
该研究发现，患有自闭症或发育迟缓的女性的基因组中往往比患有此病的男性有更多的大规模破坏。遗传突变也更可能从未受影响的母亲那里遗传下来，而不是从父亲那里遗传下来。
总而言之，结果表明女性对导致自闭症的突变具有抵抗力。
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“这有力地论证了女性受到自闭症和发育迟缓的保护，需要更多的突变负荷，或者说更多的严重突变打击，才能将她们推过阈值，”主要研究员埃文·艾希勒，西雅图华盛顿大学的基因组科学教授说。“另一方面，男性有点像矿井里的金丝雀，可以说，他们的抵抗力要差得多。”
这些发现支持了先前研究的结果，但没有解释是什么赋予了女性对自闭症的保护作用。研究人员指出，自闭症很难在女孩中诊断出来，这可能意味着研究只招募了那些受影响严重且可能因此具有最多突变的女孩。
“作者是遗传学家，遗传学非常出色，”伦敦大学学院行为与脑科学教授大卫·斯库斯说，他没有参与这项研究。“但是关于确定性的问题没有得到充分解决。”
遗传负担
这项新研究借鉴了西蒙斯单纯形集合（SSC），这是一个拥有一个自闭症儿童且父母和兄弟姐妹未受影响的家庭数据库。（该项目由西蒙斯基金会（SFARI.org 的母公司）资助。）在 2011 年的一项研究中，研究人员发现，SSC 中患有自闭症的女孩往往比患有此病的男孩具有更多的大规模基因组区域重复或缺失，称为拷贝数变异（CNV），尽管这种差异没有达到统计学意义。
对于这项新研究，艾希勒和他的同事记录了来自 SSC 的 109 名患有自闭症的女孩和 653 名患有自闭症的男孩的 CNV 数量。他们发现，女性携带至少 400 千碱基长的 CNV 的可能性是男性的两倍。（CNV 越大，破坏重要基因的可能性就越大。）
当研究人员仅分析包含神经发育障碍风险基因的 CNV 时，他们发现，患有自闭症的女性携带包含这些基因的 CNV 的可能性是患有此病的男性的三倍。
患有自闭症的女性也比男性携带稍微更多改变单个 DNA 核苷酸的罕见突变。艾希勒说，这些是“最糟糕的突变”，因为它们会干扰蛋白质的功能。
研究人员在更大的 9,206 名男性和 6,379 名女性的遗传测试中看到了类似但较小的 CNV 效应：该组的 75% 最终被证明患有发育迟缓、智力障碍或自闭症。
该组女性携带包括这些疾病风险因素的大型 CNV 的可能性是男性的 1.28 倍。
许多与自闭症相关的突变自发产生，或从头产生，并且这些突变中约有 80% 来自父亲。
艾希勒和他的同事发现，女性比男性更有可能传递导致自闭症风险的遗传突变。
在研究人员在 SSC 组中发现的 27 个大型 CNV 中，70%，即 19 个 是从母亲那里遗传的。母亲同样遗传了在神经发育组中检测到的约 3,561 个 CNV 中的约 57%。
艾希勒打算在更大的研究中扩展这项工作，以评估某些突变是否比其他突变更可能被遗传。
他说：“我认为识别这些遗传成分非常重要。“我们知道它们存在，但我们需要真正专注于识别特定基因，以便我们可以更多地向[父母]建议复发问题。”
然而，目前尚不清楚这种性别偏见是遗传的结果，还是反映了诊断差异或女性表现出疾病症状的方式。斯库斯说，患有自闭症的女孩倾向于以男孩不采用的方式积极地补偿她们的症状，这可能解释了这种差异。
因此，参与研究的女性可能往往受影响严重并携带多种突变。他说：“有人认为，在普通人群中存在更高功能的女性，但她们没有被转诊。”
该研究也没有解决为什么患有自闭症的女性会传递更多突变，或者她们是如何免受自闭症影响的。
“我们需要问是什么原因导致大脑发育使得女性受到保护——因为这最终是我们想知道的，”阿温达·查克拉瓦蒂，巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院复杂疾病基因组学中心主任说。“我们需要重建那种发育环境。”
自闭症的性别偏见最明显的解释是，因为男性只有一个 X 染色体，所以他们对这条染色体上的突变非常敏感。与这一理论一致的是，几个与自闭症相关的基因位于X 染色体上。然而，在新研究中显示出性别偏见的突变大多数不在 X 染色体上，这表明必须涉及其他因素。
本文已在原文基础上进行了修改。早期版本错误地指出，80% 的自闭症遗传风险因素是自发产生的。自发遗传变异对自闭症的确切贡献尚不清楚。
经西蒙斯基金会的一个编辑独立部门 SFARI.org 许可转载。（在此处查找原始故事。）