女性压力——更快、更强的反应

想想你上次感到有压力是什么时候。你的心率加快了吗？你的呼吸变得短促而急促了吗？也许你的肌肉绷紧了，你变得更加警觉？大脑会促使所有这些生理变化，以帮助我们在面对潜在的危及生命的情况下生存。但是，当这种反应被不恰当地或持续地激活时，它可能会变得危险。事实上，研究已将不受控制的压力与广泛的健康问题联系起来，从心脏病和糖尿病到抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD）。

流行病学分析表明，女性患与压力相关的精神疾病的可能性大约是男性的两倍。一直以来的大问题是：为什么？一些专家认为，文化因素至少在一定程度上对此负有责任。例如，女性可能比男性更愿意寻求精神疾病的帮助，这使得她们的病例更有可能被统计在内。但是，来自动物研究的证据表明，生物学也可能发挥重要作用。科学家们正在揭示男性和女性大脑对压力的反应和适应方式的显著差异。

这一见解由来已久。从历史上看，科学家们几乎完全研究雄性动物——即使是在调查似乎在女性中更频繁发生的疾病时也是如此。原因之一是许多研究人员担心，波动的卵巢激素会使他们的研究复杂化，混淆他们的数据，并需要更多的受试者或更多的时间，从而增加费用。最近的调查已经否定了这种推理——从雌性动物收集的数据并不比雄性动物的数据更具变异性——但动物研究中的男性偏见仍然存在。

支持科学新闻报道

如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们今天世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。

为了解决这个问题，美国国立卫生研究院于2016年在美国启动了一项计划，要求进行动物研究的科学家将性别作为其研究中的一个生物学变量，通过研究雄性和雌性动物。因此，研究慢性压力的研究人员更有可能了解它如何影响两性的健康——这项工作可能为心理疾病带来更有效、针对性别的治疗方法。事实上，一些最有希望的新疗法正在研究中——包括催产素治疗焦虑症和氯胺酮治疗抑郁症——似乎在女性和男性身上有非常不同的效果。

女性压力

科学家用来探索压力影响的动物模型有很多形式。一些研究人员让啮齿动物暴露于某些有压力的事物——也许是短暂的束缚或他们已经对动物进行条件反射以将其与轻微电击联系起来的声音——连续几天。其他人则通过基因工程和其他技术改变动物大脑中与压力相关的化学物质（如糖皮质激素或促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF)）的水平。无论采用何种方法，这些操作中的许多似乎都会在女性身上产生更快、更强的反应。我们才刚刚开始了解原因。

事实证明，参与压力反应的最基本细胞过程在两性之间存在差异。例如，神经科学家乔治亚·E·霍德斯当时在西奈山伊坎医学院斯科特·鲁索实验室工作，她进行了一项研究，其中她和她的同事在几周内对雄性和雌性小鼠施加压力。他们注意到，雄性小鼠需要21天才能增加焦虑和抑郁样行为，而雌性小鼠仅需6天即可产生相同的反应。为了寻找解释，他们将目光投向伏隔核，这是一个参与寻找奖励和愉悦活动的脑区。该区域正常大脑信号传导的紊乱被认为会导致快感缺失，或无法体验快乐，这是抑郁症和各种其他与压力相关的疾病的常见症状。

在伏隔核内，霍德斯发现了Dnmt3a（DNA甲基转移酶3a）基因调控中的性别差异。在经历为期六天的压力源时期后，它在雌性小鼠中的表达高于雄性小鼠。该基因编码一种酶，该酶以阻止其他基因被读取并用于制造蛋白质的方式改变细胞的DNA。为了确定Dnmt3a在慢性压力中的作用，霍德斯去除了雌性小鼠伏隔核中的该基因。没有它，雌性变得更具韧性，并且反应更像雄性小鼠。这些发现表明，雌性小鼠在仅短暂暴露于压力后，Dnmt3a 表达就会增加，然后阻止其他促进压力复原力的蛋白质。有趣的是，研究人员正在开发抑制DNMT酶的药物来治疗某些癌症。因此，类似的药物可能有助于治疗与压力相关的疾病，尤其是在女性中。

基因表达的变化并不是大脑中观察到的唯一性别差异。当我还是博士后研究员时，我的导师，费城儿童医院的神经科学家丽塔·J·瓦伦蒂诺和我发现了对CRF（一种有助于启动身体对压力的生化反应的激素）作出反应的受体中的性别差异。虽然许多脑区都有CRF受体，但我们专注于蓝斑，这是一个负责改变我们的觉醒水平（从昏昏欲睡到完全清醒）的结构。在压力事件期间，CRF涌入蓝斑，在那里它与CRF受体结合，使动物保持高度警惕。通常，这些受体位于脑细胞的外表面，等待CRF信号。然而，随着CRF水平升高，受体从细胞膜迁移到其内部，有效地离线。人们认为这个过程可以保护脑细胞免于过度激活。

我们发现，在雄性啮齿动物中，CRF受体在暴露于标准压力源后会缩回到神经元内部。在经过基因改造以过度表达CRF的雄性啮齿动物中，受体也会缩回。然而，在雌性啮齿动物中，受体停留在细胞膜上，在那里它们可以对高CRF水平保持敏感。结果表明，CRF可能比男性更增加女性的唤醒和警觉性。在某些情况下，这种差异实际上可能是适应性的：在压力事件期间保持完全开启可能是一件好事。但是，该系统的过度激活也可能导致过度唤醒，这是一种破坏性状态，在人类中，会导致失眠、注意力不集中和不恰当的“紧张感”。

PTSD和抑郁症患者可能会表现出高水平的CRF和这些过度唤醒的症状。因此，如果人类CRF受体也存在类似的性别差异，则可能有助于解释为什么女性更易患PTSD和抑郁症。然而，这种差异可能很难证明。当对人脑进行成像时，技术限制使得难以检测分子变化，例如CRF受体定位。但是，我们有其他理由相信，女性（如雌性小鼠）可能对CRF更敏感：将其注射到血液中会导致女性的应激激素比男性升高得更多。

激素的影响

这些差异从何而来？新兴研究表明，男性和女性天生具有不同的基因组——以及子宫内和青春期的激素激增，这两者都会永久性地改变发育中的大脑。此外，睾酮、雌激素和孕酮水平的波动可以调节成年人的大脑功能。在我于天普大学的实验室中，我们通过观察强迫性梳理行为评估了这些循环激素在调节啮齿动物对高水平CRF的行为反应中所起的作用。

当大鼠强迫性地舔舐自己的皮毛，有时甚至达到秃头的程度时，这被认为是高度焦虑状态的反映。强迫性梳理行为可能是一种自我安慰的形式。我们发现，当我们向大鼠注射CRF以诱导压力时，雌性大鼠比雄性大鼠表现出更多的强迫性梳理行为。此外，梳理的量会随着雌性动情周期的进程而变化，这与人类的月经周期相似，但仅持续四到五天。在卵巢激素（包括雌激素和孕酮）达到峰值的周期阶段，CRF甚至引发了更多的强迫性梳理行为，这表明激素以某种方式放大了CRF的作用。

梳理行为等行为反应利用了许多脑区。因此，为了解释雄性和雌性大鼠之间梳理行为的差异，当时在我实验室的研究生金伯利·维尔谢利斯推测，CRF可能会激活它们大脑中不同的回路。为了验证这一想法，她检查了脑切片中的cFos，这是一种仅在脑细胞开启时才表达的蛋白质。然后，我们对细胞激活模式进行了统计比较。我们的分析表明，CRF在两性中都激活了不同的脑区，但模式不同——尤其是在雌性动情期（雌性雌激素和孕酮水平最高时）的雄性和雌性之间。

基于性别的处方

这些性别差异并非微不足道。当我们寻找更好的压力相关精神疾病的治疗方法时，至关重要的是我们要考虑到这些差异。迄今为止，潜在的疗法最常在雄性啮齿动物中进行筛选。但是，相同的化合物在雌性中可能具有非常不同的效果。例如，神经科学家布莱恩·特雷纳和迈克尔·Q·斯坦曼当时都在加州大学戴维斯分校，他们在雄性和雌性小鼠中测试了一种假定的疗法催产素。由于这种激素可以促进哺乳动物的社会联系，因此科学家们推测，以鼻腔喷雾剂的形式将其施用于人可能会减少社交焦虑和回避，并改善社交线索处理方面的缺陷，这是在一些患有与压力相关的精神疾病的人身上看到的问题。他们的研究小组发现，鼻内催产素确实可以减轻雄性小鼠的焦虑，但它在某些条件下会使雌性小鼠更加焦虑。我们需要确保催产素喷雾剂不会在女性中引起类似的副作用。

氯胺酮提供了另一个例子。这种通常用作麻醉剂的药物会阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体，这是一种可以调节许多过程的蛋白质，包括压力反应的各个方面。它作为一种潜在的抑郁症疗法引起了广泛的关注，因为与传统的抗抑郁药可能需要数周才能产生任何益处不同，低剂量的氯胺酮可以快速减轻症状，有时在单次输注后即可见效。不幸的是，高剂量的氯胺酮会导致谵妄、幻觉和“灵魂出窍”的体验（这就是为什么它也是一种流行的娱乐性药物）。

研究人员一直在雄性动物中研究氯胺酮，以开发更有针对性的抑郁症疗法。然而，在2013年，佛罗里达州立大学医学院的神经科学家穆罕默德·卡巴杰和当时在他实验室的研究生妮可·卡里尔也在雌性大鼠中测试了氯胺酮。他们发现，在雌性中缓解抑郁样症状所需的氯胺酮剂量更少，而且这不仅仅是体重差异的问题。相反，似乎有一种不同的生物学机制在起作用。如果这些相同的差异存在于人类中，那么研究具有氯胺酮样特性的新药的研究人员可能需要为男性和女性开发单独的疗法。研究人员继续评估氯胺酮的长期安全性和有效性，这些研究很可能会揭示，与雌性大鼠一样，女性应该接受较低的剂量。（2019年，美国食品药品监督管理局批准了一种名为艾司氯胺酮的氯胺酮样药物，用于治疗难治性抑郁症。）

我们不知道为什么男性和女性会进化出不同的生物学压力反应。一种可能性是，雌性动物保护弱势幼崽可能通过能够保持高度警惕和周围环境的意识而受益——她的幼崽也是如此。这种优势可能超过与压力敏感性增加相关的下游风险，例如更容易患抑郁症和焦虑症。然而，需要进行研究来调查这个想法。

当我们致力于将雌性动物纳入研究时，我们不仅可以更多地了解在女性中更常见的疾病，还可以更多地了解在男性中更常诊断出的疾病，例如自闭症和注意力缺陷多动障碍。在这种情况下，观察女性的大脑差异可能会揭示赋予更大韧性的因素。随后可能会出现针对两性的更有针对性的治疗方法。

越来越清楚的是，传统上只研究雄性动物的方法是有缺陷的。事实上，我们过去在药物开发研究中对雄性动物的依赖可能至少部分解释了为什么女性报告的不良药物反应比男性更多。这种做法也可能使对女性非常有效的药物永远无法上市。好消息是，由于促进雄性和雌性动物研究的新努力，变革正在进行中。