2010 年 5 月 3 日上午，美国食品药品监督管理局 (FDA) 的三名特工突击搜查了 Cetero Research 公司位于休斯顿的办事处，该公司为全球制药公司进行研究。
首席特工帕特里克·斯通现已从 FDA 退休，在过去十年中曾多次到访休斯顿实验室进行例行检查。但这次不同。他的团队来此是为了调查一名前雇员的指控，该指控称该公司篡改记录并操纵测试数据。
当斯通向测试机构总裁秦纳·帕米迪解释调查的严重性时，这位 Cetero 高管打了一个简短的电话。片刻之后，员工们推来了八辆平板车，每辆车都堆满了双层文件箱。这些文件代表了大约 1400 项药物试验的五年数据。
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斯通说，帕米迪直言不讳地承认，实验室的大部分工作都是欺诈性的。“你们抓到我们了，”斯通回忆起他说。
部分基于文件箱中的记录，FDA 最终得出结论，该实验室的违规行为“令人震惊”且普遍存在，以至于 2005 年 4 月至 2009 年 8 月期间在那里进行的的研究可能毫无价值。
健康威胁可能很严重：大约 100 种药物，包括复杂的化疗化合物和成瘾性处方止痛药，至少部分是根据 Cetero 休斯顿实验室受污染的测试结果在美国获准销售的。绝大多数（81 种）是品牌药的仿制药，Cetero 科学家经常对这些仿制药进行关键测试，以确定这些仿制品在体内的作用是否与原研药相同。例如，其中一种仿制药是布洛芬，一家美国最大的连锁杂货店在 FDA 收到其安全保证之前，以凝胶胶囊的形式销售了数月。
其余的是需要大量研究才能获得批准的新药，FDA 表示 Cetero 的测试很少是至关重要的。
斯通说，他预计 FDA 会迅速采取行动，强制进行新的测试，并公开警告患者和医生。
然而，该机构决定悄悄处理此事，在几乎没有公开披露其发现的情况下评估这些药物。它没有将任何药物从市场上撤回，即使是暂时的，而是让消费者服用布洛芬和其他它不再确定安全有效的药物。直到今天，一些药物仍然在市场上销售，尽管 FDA 没有额外的科学证据来支持这些药物的安全性和有效性。
相比之下，FDA 的跨大西洋同行，欧洲药品管理局 (EMA) 已将七种 Cetero 测试过的药物从市场上撤回。
FDA 在加强药物背后的科学依据方面也行动迟缓。FDA 曾两次宣布，它要求制药商重复、重新分析或审计 Cetero 的许多测试，并将他们的调查结果提交给该机构。该机构两次都设定了最后期限，但它允许一些公司逾期未提交。
今天，在最后一个截止日期到期六个月后，以及在 Cetero 的不当行为被发现近三年后，FDA 仅收到了 53 种药物的所需提交材料。该机构表示，大多数公司都按时提交了材料，但承认“少数公司尚未提交新的研究。”
该机构表示，其他公司没有提交新的研究，因为他们已将药物完全从市场上撤回。
就 FDA 而言，它仅完成了对已收到的 53 份提交材料中的 21 份的审查，这增加了患者今天正在服用药物的可能性，而 FDA 明天可能会将这些药物从市场上撤回。
直到今天，该机构仍拒绝透露其正在重新评估的药物名称，理由是这样做会暴露“机密商业信息”。ProPublica 设法确定了五种药物，这些药物使用了 Cetero 的测试来帮助获得 FDA 批准。
FDA 官员为该机构对 Cetero 案件的处理方式辩护，称其谨慎且科学合理，并指出该机构没有发现任何原研药与其仿制药之间存在差异，也没有迹象表明任何患者受到了伤害。
“要重做所有这些工作，撤回药物，并对大量药物的公众和医疗服务提供者发出警报，这并非易事，”FDA 药物评估和研究中心主任珍妮特·伍德科克说。“这会产生后果。重复研究需要人体实验，而这并非完全没有风险。”
伍德科克补充说，该机构的风险评估发现，Cetero 测试的药物可能造成的危害“非常低”，她表示，这一评估已被该机构已完成审查的药物中没有发现任何问题这一事实“证实”。
她拒绝发布风险评估或详细说明其设计。该机构随后发表声明，将评估描述为“流动的”和“持续进行的”。FDA 也没有发布其 21 份已完成的审查报告，ProPublica 已要求查阅这些报告。
一些专家表示，通过在 Cetero 案件中隐瞒如此多的信息，FDA 未能履行其对公众的义务。
“如果科学研究存在问题，就像本案中的情况一样，那么 FDA 对这些问题的审查就需要透明，”大卫·凯斯勒说，他曾在 1990 年至 1997 年期间担任 FDA 局长，现在是加州大学旧金山分校的教授。他表示，公开其审查结果将使医疗界“了解该机构采取行动的依据”。“FDA 在这里可能是正确的，但如果它想获得公众的信任，就应该保持透明。否则，这就像一个黑匣子。”
另一位不愿透露姓名的前 FDA 高级官员也认为 FDA 行动过于缓慢且偷偷摸摸。“他们将一切都隐藏在黑暗中。这根本不透明，”他说。
相比之下，欧洲药品管理局公开说明了其审查的所有药物背后的科学依据。EMA 在回复质询时表示，其政策是公开“所有正在审查药物的利益风险平衡的审查程序”。
伍德科克驳斥了与 EMA 的比较。“欧洲的药物数量较少，”她说，“而且他们可能没有像我们那样与该公司进行广泛的谈判和调查。”
她说，如果 FDA 认为存在公共健康风险，它会披露更多信息，包括药物名称。“我们认为这没有上升到应该通知公众的程度，”她说。“我们认为这会导致误解和不当行为。”
在对凯斯勒的评论的书面回应中，FDA 表示，“鉴于 FDA 对此类或任何类型的调查的法律保护，我们已尽可能地保持透明。问题不是缺乏透明度，而是难以解释为什么我们在 Cetero 发现的问题，从表面上看，这些问题在患者风险方面似乎非常重要，但幸运的是，事实并非如此。”
尽管如此，FDA 的保密性还是产生了其他影响。Cetero 的一些可疑研究未经质疑地进入了医学界赖以生存的同行评议科学文献。在一个案例中，一位研究人员和一位期刊编辑告诉 ProPublica，他们不知道 Cetero 的测试受到了质疑。
Cetero 在与 FDA 的通信中承认存在不当行为。Cetero 的前律师马克·谢因森在一次采访中承认，休斯顿工厂的化学家犯了欺诈行为，但表示问题仅限于已被解雇的六人。
“仍然没有证据表明任何测试结果……是错误的、不准确的或不正确的，”他说。谢因森称 FDA 的行动是“过度反应”，并表示这些行动导致了 Cetero 及其后继公司的倒闭。
2012 年，该公司申请破产法第 11 章保护，并以新名称 PRACS Institute 重组。PRACS 反过来在今年 3 月 22 日申请破产。PRACS 发言人表示，该公司已于 2012 年 10 月关闭了休斯顿工厂。
提供文件箱的 Cetero 高管帕米迪拒绝置评。
至于前 FDA 调查员斯通，他说他对该机构的决定感到不安。
“他们本可以做得更多，”他说。“他们本应该做得更多。”
“我们应该被告知”
通过交叉核对美国和欧洲的公共记录，包括监管文件、科学研究和民事诉讼，ProPublica 能够确定一些因 Cetero 休斯顿实验室进行的测试而进入美国市场的药物（参见图表）。没有证据表明患者因这些药物受到伤害；FDA 表示，在 Cetero 测试过的药物中，尚未检测到副作用或缺乏疗效的报告增加。
当然，仅仅因为一项关键研究被认为可能不可靠，并不意味着药物不安全或无效。但这确实意味着 FDA 批准该药物的科学依据已被削弱。
学术专家表示，风险是真实存在的，尤其是对于血液稀释剂和抗癫痫药物等必须以非常具体的剂量给药的药物。仿制药已知与品牌药的作用不同（参见随附报道）。
没有迹象表明仿制布洛芬凝胶胶囊伤害了任何人，但它们的案例表明，FDA 让一种药物在市场上销售了几个月，而没有确认该药物与品牌药等效。
这些胶囊由 Banner Pharmacaps 制造，并由 Supervalu 销售，Supervalu 是一家杂货公司，在美国各地运营或授权经营 2400 多家商店，包括 Albertson's、Jewel-Osco、Shop 'n Save、Save-A-Lot 和 Shoppers Food & Pharmacy。
Cetero 进行了关键分析，以证明这些胶囊与其他形式的药物等效。该药物的制造商 Banner 表示，FDA 于 2011 年 8 月首次向其通报了 Cetero 存在的问题。FDA 要求制药公司重做 Cetero 的许多测试，但 Banner 的一位发言人在一封电子邮件中写道，“我们没有收到 FDA 关于召回或以其他方式中断该产品生产的指令。”
Banner 表示，它在另一家研究公司重复了受污染的 Cetero 测试，FDA 表示它在 2012 年 1 月收到了新的数据——在 FDA 知道该药物在市场上销售但没有可靠的科学依据的情况下，至少存在五个月的空白期。
FDA 发言人在一封电子邮件中写道，该机构发现 Banner 提交的新研究“可以接受”，并告知 Banner 它没有其他问题了。
Supervalu 的一位发言人告诉 ProPublica，它从供应商处购买了布洛芬，供应商向这家杂货公司保证“该产品没有问题”。
根据美国和欧洲的记录，另一种根据 Cetero 陷入困境的休斯顿实验室的研究而获得批准的药物是一种名为 Temodar for Injection 的化疗药物。
Temodar 最初于 1999 年作为胶囊剂获得批准，用于对抗侵袭性脑癌——多形性胶质母细胞瘤。然而，一些患者无法耐受口服药物，因此制药商先灵-葆雅决定生产静脉注射剂型的药物。
为了获得 Temodar for Injection 的批准，FDA 要求进行一项所谓的“关键”测试，比较已确立的 Temodar 胶囊剂型与直接注射到血液中的剂型。
Cetero 休斯顿进行了这项测试，比较了服用胶囊剂型患者的血液样本与接受注射剂型患者的血液样本，以确定相同剂量的药物是否到达血液中。这项测试至关重要，尤其是在 Temodar 的情况下，因为存在关于注射剂型的正确给药方案的问题。如果进入血液的药物太少，癌症可能会继续不受控制地生长。如果进入的药物太多，药物的副作用可能会更糟。
根据欧洲药品管理局的文件和FDA 记录显示，Cetero 在 2006 年 9 月至 2007 年 10 月期间进行了该测试，并且同一测试被用于在美国获得批准。
2011 年，FDA 通知了收购了先灵-葆雅的默克公司，关于 Cetero 测试存在的问题。2012 年 4 月，FDA 公开宣布，Cetero 在进行 Temodar 工作期间所做的分析必须重做。但据默克发言人罗纳德·罗杰斯称，FDA 没有要求默克公司提供任何额外的分析来取代这项有问题的研究。
FDA 拒绝回答有关 Temodar 案件的具体问题，称这样做会泄露机密商业信息。但伍德科克表示，在某些情况下，制药商已向 FDA 提交了替代测试结果，这些结果使该机构确信，对于特定药物，无需重新测试。
FDA 从未将 Temodar for Injection 从市场上撤回。欧洲药品管理局也让注射剂型的药物继续在市场上销售，但这两个机构处理其决定的方式截然不同。
EMA 已公开阐述了证据——包括非 Cetero 进行的研究——说明了为什么它认为注射药物的益处大于其风险。但在美国，FDA 一直保持沉默。直到今天，Temodar 的标签——FDA 传达药物风险和益处的最重要方式——仍然显示来自可疑的 Cetero 研究的数据。（至少另一种药物的标签，一种以Lazanda 销售的强效止痛药，也仍然显示可疑的 Cetero 数据。）
伍德科克表示，该机构尚未要求制造商更改其标签，因为尽管对精确数值精度有任何疑问，但 FDA 的总体建议并未改变。
在对问题的书面回复中，默克表示，它“支持 TEMODAR (替莫唑胺) 标签中的数据”。该公司表示，它从 FDA 了解到“一家合同研究组织 (CRO) 位于休斯顿的工厂存在不当行为”，并且它配合了 FDA 及其欧洲同行的调查。它表示，Cetero 没有为默克进行其他研究。
甚至参与评估注射用 Temodar 的研究人员之一也不知道 FDA 已将 Cetero 的分析标记为可能不可靠，直到一位记者就此事联系了他。
澳大利亚墨尔本莫纳什大学肿瘤学家和临床教授马克斯·施瓦茨博士用实验性注射用 Temodar 治疗了一些脑癌患者，另一些患者则使用胶囊制剂。他患者的血液被送到 Cetero 休斯顿实验室进行分析。
施瓦茨说，他仍然对注射剂型的药物有信心，但当一位记者告诉他 FDA 对分析提出质疑时，他“感到震惊”。“我认为我们应该被告知，”他说。
Cetero 休斯顿进行的可疑研究不仅被用于获得 FDA 批准，还被提交给同行评议的科学期刊。在 FDA 的沉默寡言的帮助下，这些文章仍然留在科学文献中，没有任何迹象表明它们实际上可能受到了损害。例如，根据 Cetero 的工作，发表在《癌症化疗和药理学》杂志上的一篇文章声称，注射用 Temodar 与 Temodar 胶囊剂等效。
该杂志的联合主编爱德华·索斯维尔在一封电子邮件中表示，他第一次听说 Cetero 研究可能存在问题是在一位记者就此事联系他时。他还表示，该杂志的出版商将对“与此案例相关的相关记录进行审查”。
“总会缺少些什么”
FDA 的斯通说，在他多年检查休斯顿实验室期间，他经常感觉有些不对劲。当他去其他合同研究公司并索取试验数据时，他们通常会提供大量文件：失败测试的记录、化学家如何进行调整的详细解释等等。
相比之下，Cetero 的记录显示程序非常干净，没有错误。然而，当斯通和他的同事仔细研究数据时，他们经常发现漏洞。当受到压力时，Cetero 官员通常会提供额外的数据——这些数据本应包含在最初交给 FDA 的文件中。
斯通说，“我们应该回顾一下，然后说，‘等等，这里的研究总是缺少些什么。为什么？’”
FDA 将确定，其中一个原因是 Cetero 的化学家正在偷工减料，并采取了 FDA《良好实验室规范指南》禁止的其他行动，该指南规定了诸如记录必须如何保存以及测试必须如何进行等事项。
如果不是举报人挺身而出，斯通和他的 FDA 同事可能永远不会意识到 Cetero 正在从事不当行为。
卡什顿·J·布里斯科操作一台液相色谱-串联质谱仪，或称“质谱仪”，这是一种灵敏的机器，用于测量血液中药物的浓度。
他取出 Cetero 化学家制备的血液样本，并使用质谱仪进行“运行”——测试以查看患者血液中药物的含量——这些测试必须始终使用对照样本进行。通常，这些对照显示读数明显错误，化学家必须中止运行，记录失败，重新校准机器，然后重做整个过程。
但 Cetero 根据休斯顿化学家一天内完成的运行次数向他们支付报酬。根据在休斯顿美国地方法院提起的一起由六名化学家提起的寻求加班费诉讼中作为证据提交的工时表，一些化学家通过挤入额外的测试，使他们的收入增加了一倍甚至两倍。布里斯科认为，几位化学家正在偷工减料——例如，在其他运行中使用一次运行中的对照样本读数。
在 FDA 调查期间代表 Cetero 的律师谢因森承认，休斯顿实验室的薪酬制度“很糟糕”，并且休斯顿工厂的少数“不诚实”的化学家犯了欺诈行为。
2009 年 4 月，布里斯科通过律师写给公司的一封信举报了不当行为，报告称“许多化学家都在操纵和伪造数据”。此后不久，布里斯科告诉公司，他已记录了不当行为。根据斯通和 ProPublica 审查的文件，布里斯科拥有照片证据，证明质谱仪操作员在不同运行之间切换了质量控制样本；更改了日期和其他材料的文件的前后副本；以及有关影子计算机文件系统的信息，失败运行中的数据可以存储在该系统中，FDA 检查员看不到。
6 月 5 日，布里斯科显然对 Cetero 的回应感到沮丧，他更进一步，致电 FDA 达拉斯办事处。他同意在下周一与斯通会面，但从未露面。斯通给他打了电话，其他 FDA 官员也给他打了电话，但布里斯科改变了主意，闭口不谈。
尽管如此，斯通与布里斯科的短暂电话交谈还是让这位特工想起了多年来他在 Cetero 看到的所有可疑的干净记录。“现在你有了更大的图景，”斯通回忆说，“你会想，‘哦，有些东西是伪造的。’”
在斯通与布里斯科流产会面两天后，Cetero 通知 FDA，一名员工提出了不当行为指控，该公司已聘请外部审计师审查五年内的数据。这导致了该机构与 Cetero 之间长达数月的来回沟通，最终，斯通和他的检查员于 2010 年 5 月抵达休斯顿。
两组 FDA 调查员最终证实了布里斯科的主要指控，并以伪造记录和其他违反《良好实验室规范》的行为对该公司进行了处罚。该机构官员在 2011 年 7 月的一封信函中写道，不当行为的净影响是深远的
“贵公司违规行为的普遍性和令人震惊的性质导致 FDA 对 2005 年 4 月 1 日至 2010 年 6 月 15 日期间在 Cetero 休斯顿工厂生成的生物等效性和生物利用度数据……的可靠性产生了重大担忧。”
生物等效性研究衡量仿制药在体内的作用是否与品牌药相同；生物利用度研究衡量有多少药物进入患者的系统。
FDA 的下一步是试图确定哪些药物受到牵连——该机构无法从自己的记录中获取信息。
“我们真的无法分辨——因为我们收到的大部分申请都是纸质的——哪些研究实际上与申请中的关键研究相关联，除非询问申请持有人，”FDA 的伍德科克说。“所以我们询问了申请持有人，”即制药商。
在此期间，FDA 继续调查 Cetero 的流程和程序。
“我们将他们的运营置于显微镜下，”伍德科克说。她说，一个由临床药理学家、统计学家和 IT 专家组成的团队对 Cetero 的问题进行了风险分析，他们“得出的结论是，考虑到研究是如何进行的、数据是如何捕获的等等，误导性结果的风险非常低。”
2012 年 4 月，在布里斯科首次向 FDA 报告 Cetero 存在问题近三年后，以及在 Cetero 将其文件交给检查员近两年后，FDA 与该公司达成了最终协议。制药商将需要重做 2005 年 4 月 1 日至 2008 年 2 月 28 日期间在该公司休斯顿工厂进行的测试，如果这些研究已成为提交给 FDA 的药物申请的一部分。如果储存的血液样本仍然可用，则可以重新分析它们。FDA 表示，如果不可用，则需要重复整个研究。该机构设定了六个月的最后期限。
2008 年 3 月 1 日至 2009 年 8 月 31 日期间完成的 Cetero 测试只有在附带独立的数据完整性审计的情况下才会被接受。
在 2009 年 9 月 1 日之后进行的分析将不需要重新测试。FDA 表示，Cetero 已于 2009 年 9 月 1 日发布书面指令，命令停止一种不当行为，这就是为什么它不要求对 2009 年 9 月 1 日之后进行的 Cetero 休斯顿研究采取任何行动的原因。然而，根据公开文件，该机构的检查员“发现持续存在的缺陷”一直持续到 2010 年 12 月。
在回复质询时，FDA 表示，随着“有关 Cetero 做法的更多信息可用，问题时期随后被缩小”。
在与 Cetero 达成最终协议一年后，FDA 的审查仍未完成。“在流程不公开的情况下，很难知道，但这似乎已经持续太久了，”前 FDA 局长凯斯勒说。
“流程很长，”FDA 说，“因为涉及的产品数量以及我们希望在我们的请求和对数据的审查中都做到彻底和准确。”
Cetero 的律师谢因森表示，FDA 缩减了其要求，因为它最终与公司官员进行了交谈。他指出，Cetero 在该机构发布措辞强烈的 2011 年 7 月信函之前曾多次尝试与 FDA 交谈，并且此后有 1000 多名员工失业。
“如果你能从该机构的领导人那里得到诚实的评估，”他说，“我认为事后他们会争辩说，这里是过度反应，他们本应在基本上公开宣布‘死刑’之前听取公司的意见。”
“我不确定‘死刑’是什么意思，”FDA 发言人在回复中写道，“但我们的首要任务过去是现在仍然是患者安全，我们继续朝着这个目标进行调查。”
“我应该为此感到自豪吗？”
FDA 的斯通在揭露 Cetero 的问题时并没有感到多少满足感。
他指出，每年都会进行数千项生物等效性研究，每项研究都会生成数千页纸质记录。“你真的认为我们会查看 100% 的记录吗？如果我们幸运的话，我们可能会查看 5%，”他说。“有时是 1%。”
尽管如此，考虑到他和 FDA 其他团队检查休斯顿实验室的频率，他认为监管机构本应更早发现 Cetero 的不当行为。
“事后看来，我回顾一下，然后想，‘哇，我应该为此感到自豪吗？’”他说。“我参与其中很酷，但我们五年前没有抓住它真是太糟糕了。我们怎么能让这种情况持续这么长时间？”
可以通过 rob.garver@propublica.org 联系罗布·加弗，可以通过 cgseife@nasw.org 联系查尔斯·塞夫。
这项报道的研究协助由 纽约大学科学、健康和环境报道项目的尼克·斯托克顿、克里斯汀·凯利、莉莉·纽曼、乔斯·方和莎拉·雅各比提供。
来自 ProPublica.org（在此处查找原始报道）；经许可转载。