CRISPR，这项革新了生物研究的基因编辑技术，终于在获得监管批准后成为一种医疗手段。12月8日，美国食品和药物管理局批准了首个CRISPR疗法，用于治疗镰状细胞病。
该疗法名为exa-cel，由Vertex和CRISPR Therapeutics公司生产，它编辑一个与红细胞形状和功能相关的基因。该疗法似乎在功能上治愈了该疾病至少一年。FDA的决定使美国成为继英国在11月批准exa-cel用于治疗镰状细胞病之后，第二个批准CRISPR疗法的国家。
范德堡大学血液学家迈克尔·德保恩表示，从科学角度来看，exa-cel是“一项令人难以置信的资产”。但他补充说，现在判断该疗法是否具有永久性且无副作用还为时过早。
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FDA今天还批准了另一种用于治疗镰状细胞病的基因疗法，名为lovo-cel，由bluebird bio公司生产。
什么是镰状细胞病？新型CRISPR疗法是如何起作用的？
exa-cel中使用的CRISPR系统靶向产生血红蛋白的基因，血红蛋白是血液细胞中携带氧气的蛋白质。在一种称为镰状细胞贫血症的镰状细胞病中，HBB基因的突变会影响蛋白质的结构，导致其将通常为圆形的红细胞扭曲成弯曲的镰刀形状。这些镰状细胞会堵塞血管，导致剧烈疼痛和疲劳。在一种相关的疾病，即β-地中海贫血症（有时与镰状细胞贫血症同时发生）中，身体无法产生足够的血红蛋白或红细胞，导致低血氧水平引起的症状。这些症状包括疲劳和儿童生长问题。
Exa-cel引导一种名为Cas9的酶到一个名为BCL11A的基因，该基因通常阻止身体产生一种仅在胎儿中发现的血红蛋白。Cas9通过切割BCL11A的DNA，使其在骨髓干细胞（红细胞的产生地）中失活，细胞开始产生胎儿血红蛋白并创建具有正常圆形形状的红细胞。在新疗法中，医生取出患者自身的骨髓干细胞，用exa-cel对其进行编辑，破坏患者剩余的未经治疗的骨髓，然后重新输注编辑后的细胞。
由于这些编辑后的细胞最终会重新populate身体，exa-cel被认为是一种“治愈性”疗法，理论上将持续接受者余生，尽管Vertex和CRISPR Therapeutics对他们的大部分试验参与者的随访时间不到两年。
治疗效果如何？
到目前为止，exa-cel仅在约100名患有镰状细胞贫血症或β-地中海贫血症的人身上进行了测试。尽管如此，FDA在2019年还是给予了这些公司“快速通道”批准，允许他们在比通常要求更小的人群中测试该疗法。
在这些仍在进行的试验中，30名镰状细胞贫血症研究参与者中有29人在接受exa-cel输血后的18个月内，一年内没有疼痛。42名β-地中海贫血症患者中有39人在接受exa-cel干预后一年内不再需要输血或骨髓移植（该疾病的标准治疗方法）。Vertex和CRISPR Therapeutics正在继续追踪尚未达到此时点的剩余参与者，并将对所有参与者进行长达15年的随访。
有哪些风险？
提交给FDA的结果表明，exa-cel没有重大的不利健康影响，尽管它可能会引起恶心和发烧等副作用。但德保恩指出，参与者仅被追踪了很短的时间，问题可能会在以后出现。
FDA提出的另一个担忧是，Cas9酶可能保持活性并在BCL11A以外的位点切割基因组，从而产生所谓的脱靶突变。这些公司模拟了酶可能切割的基因组中最可能的位置，但没有发现证据表明这在试验参与者中发生过。“鉴于任何新疗法，我们仍然保持谨慎乐观，”德保恩说。
除了exa-cel，还有哪些其他有前景的镰状细胞病疗法？
Bluebird bio的lovo-cel是今天获得FDA批准的另一种基因疗法，它使用病毒载体递送成人血红蛋白生成基因的功能版本，并将其永久插入人体基因组。Bluebird bio提交给FDA的数据显示，lovo-cel对36名受试者有效，这些受试者接受了平均32个月的随访。数十项研究正在调查其他类型的镰状细胞贫血症和β-地中海贫血症基因疗法，这些疗法将正常版本的HBB或其他基因递送到体内。
研究人员发现，一种称为半相合移植的技术也可以治愈镰状细胞贫血症。在这种疗法中，人的骨髓细胞被替换为来自父母或兄弟姐妹的骨髓细胞，后者在基因上与接受者有50%的相同，但没有该疾病。这种疗法已广泛用于治疗某些癌症。将在下周美国血液学学会年会上公布的结果显示，88%接受这些移植的成年人在两年后继续产生正常的红细胞。德保恩表示，这项技术在低收入和中等收入国家可能特别有用，因为它可能比基因编辑或基因疗法便宜得多。
exa-cel或lovo-cel是否适用于所有镰状细胞病患者？
与大多数基因编辑疗法一样，exa-cel和lovo-cel可能非常昂贵。Vertex、CRISPR Therapeutics和bluebird bio均未说明各自疗法的费用，但估计每种疗法的价格可能高达每位患者200万美元。目前尚不清楚保险公司，特别是医疗补助等政府服务机构，是否会承保这些疗法，或者在哪些情况下会承保。镰状细胞病对非洲裔人口（包括非裔美国人）的影响尤为严重，与美国大多数其他群体相比，他们更有可能通过医疗补助获得公共保险。
德保恩表示，决定是采用CRISPR基因编辑还是其他方法（如半相合移植）需要由患者、其家人和医生共同决定。即使基因编辑被证明在永久治愈该疾病方面更有效，它也可能不如供体移植那样普及，并且可能需要更长的时间。
尽管如此，德保恩表示，exa-cel是一个良好的开端，他预计随着未来十年对CRISPR疗法的了解不断深入，这项技术将得到改进。“这只是马拉松的第一英里，”他说。