在医学的大多数领域，医生历来都试图在找出解决问题根源的治疗方法之前，先了解患者疾病的潜在原因。然而，在过去，当涉及到精神或行为障碍时，没有可检测到的生理原因，因此医生长期以来认为问题仅仅是“精神上的”，心理疗法也随之而来。
今天，基于现代生物学、神经科学和基因组学的科学方法正在取代近一个世纪以来纯粹的心理学理论，为精神疾病的治疗带来了新的方法。
许多以前被定义为“精神”疾病的疾病现在被认为具有生物学病因：例如，在自闭症中，它是神经元之间连接的异常，通常归因于基因突变；精神分裂症现在被视为并被治疗为一种发育性脑部疾病。然而，公众甚至临床医生都难以接受抑郁症、强迫症 (OCD) 或创伤后应激障碍 (PTSD) 等某些其他精神障碍也可能是大脑的生理疾病。
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对精神障碍的理解远远落后于医学其他领域的一个主要原因是，与经典的神经系统疾病（如帕金森病或中风后遗症，这些疾病的损害是可见的）不同，精神障碍没有明显的脑损伤迹象——生理原因仍然不明显。然而，用于绘制活体大脑功能的最新成像技术允许检测大脑区域的活动水平或区域之间通信的问题，即使没有观察到细胞损失。
神经影像学打开了大脑的黑匣子，因此精神障碍首次可以作为大脑远处区域之间连接的异常进行研究，或者在某些情况下，可以作为大脑区域活动协调方面的问题进行研究，这些区域的活动通常是同步的。共同发挥作用以执行正常心理操作的大脑区域可以被认为是类似于电路。最新的研究表明，整个电路的故障可能是许多精神障碍的根本原因。
每种疾病的“电路图”或地图的细节仍在涌现。但这种新观点已经对精神病学产生了地震般的影响，为更经验性地诊断精神疾病开辟了道路，并提供了对其根本原因的见解，这有望带来更有效的治疗形式。
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抑郁症可能是理解精神疾病生物学方面取得快速进展的最佳例证。重度抑郁症，即抑郁症的官方诊断术语，影响了 16% 的美国人，可能导致失业、药物滥用和自杀。它也是发达国家最流行的疾病之一，是 15 至 44 岁人群中导致医疗残疾的主要原因。症状不仅包括深刻的绝望感，伴随着无助感和无望感，还包括一系列身体症状，如食欲不振、睡眠障碍、便秘和疲劳，有时与躁动混杂在一起。已知抑郁症会扰乱免疫系统和多个激素系统，并增加患心血管疾病的风险。然而，尽管抑郁症对身体有广泛的影响，但它根本上是一种脑部疾病。大量证据表明，大脑前额叶皮层 (PFC) 中一个名为 25 区的微小区域是抑郁症潜在线路的中枢。
“25 区”的命名来自德国神经学家科比尼安·布罗德曼，他在 1909 年出版的经典人脑图谱中为皮层的各个区域分配了编号。在过去的 100 年里，这个难以到达的区域位于大脑前部中线的深处，很少受到关注。但在过去十年中，发现其在抑郁症中的关键作用使 25 区成为临床神经科学家眼中高价值的房地产。例如，海伦·梅伯格及其在埃默里大学的同事已经表明，该区域在抑郁症中过度活跃，并且几乎所有形式的治疗（从药物到心理疗法）后的症状改善都伴随着同一区域的活动减少。
其他线索也表明 25 区在抑郁症中起着关键作用。该区域富含血清素转运蛋白——管理神经递质血清素可用量的分子。（许多抗抑郁药物被认为作用于这些转运蛋白，从而增强通过血清素的神经信号传导。）在国家精神卫生研究所工作期间，卢卡斯·佩扎瓦斯、安德烈亚斯·迈耶-林登伯格及其同事研究了 100 多名非抑郁症个体的脑部扫描，以比较那些具有血清素转运蛋白基因“短”和“长”变异的个体，结果只发现受试者大脑中存在一个但一致的差异。具有这种基因短变异的参与者（导致较少的转运蛋白产生，并被认为会增加抑郁症的风险）在 25 区的脑组织体积减少。此外，在短变异受试者中，25 区的活动在功能上与皮质下脑区（如杏仁核）脱钩。
由于这项研究和其他研究，神经科学家现在认为抑郁症是一种线路障碍，涉及 25 区的异常活动，这种活动会扰乱其广阔的连接网络，包括下丘脑和脑干（影响食欲、睡眠和精力的变化）；杏仁核和脑岛（影响焦虑和情绪）；海马体（对记忆处理和注意力至关重要）；以及额叶皮层的部分区域（调节洞察力和自尊）。
毕竟，大脑是一个信息处理器官，不断整合感觉输入并协调反应。为了扩展电路类比，25 区被认为是 vast 网络的管理者，感知和调节其他大脑中心（负责恐惧、记忆和自尊）的活动水平。功能失调的 25 区可能因此无法协调这些其他中心的活动，从而导致信息处理出现偏差，导致对内部和外部世界的扭曲评估。如果这种概念是正确的，那么重置 25 区的放电应该可以调节这些下游中心中的每一个，从而减轻抑郁症的症状。事实上，梅伯格已经证明，在 25 区附近进行直接电刺激可以降低该节点的活动，并可以使对标准疗法没有反应的抑郁症患者康复。
如果 25 区可能导致大脑像计算机一样陷入异常活动循环，那么治疗的目标可能类似于“重启”已冻结的计算机。同样的原理也适用于其他精神障碍，特别是强迫症，即使是随便观察的人也会觉得患者似乎陷入了异常思想和行为的循环中。
无情的重复
在早期，强迫症被认为是神经症的原型，由精神冲突引起，是精神分析治疗的理想选择。强迫症患者患有侵入性的、重复性的想法（强迫观念），并且可能因需要执行刻板的、重复性的仪式（强迫行为）而受到损害。有些人可能觉得自己被污染了，会反复清洗，直到皮肤擦伤。另一些人则有一种挥之不去的责任感，他们需要在离家前反复检查炉子、水龙头或门把手。虽然患有这种疾病的人通常意识到他们的想法是无意义的，但他们无法控制强迫观念或强迫行为，在严重的情况下，他们可能会完全丧失能力。
强迫症患者通常将他们的症状描述为“精神抽搐”，就好像它们是不受自主控制的身体运动一样。事实上，许多强迫症患者既有实际的抽搐，也有强迫性思维。大多数神经科学家认为，运动的调节涉及大脑中的一系列环路，这些环路将皮层与大脑区域（如基底神经节）连接起来，基底神经节是启动和协调运动各个方面的中心。运动抽搐或亨廷顿病中更引人注目的非自主运动反映了该回路中的异常活动，通常起源于基底神经节。对强迫症患者进行的神经影像学研究发现，一个相邻环路中存在异常活动，该环路包括眶额叶皮层（参与决策等复杂任务）、基底神经节内的腹侧尾状核和丘脑（中继和整合感觉信息）。
眶额叶皮层回路在强迫症中过度活跃的证据不仅仅来自神经影像学研究。大多数强迫症患者报告说，通过行为疗法或药物治疗，症状明显减轻，并且这种症状的改善始终伴随着眶额叶皮层活动的减少。对于那些对药物或行为疗法没有反应的患者，通过切断轴突或神经纤维来实际断开眶额叶皮层与尾状核的连接，或者通过抑制沿纤维的电活动，也可以减轻严重强迫症的症状。通过物理改变大脑回路内的连接而产生的如此明显的效果，为精神障碍症状可能源于特定回路功能障碍的原则提供了强有力的证据。
强迫症和其他精神障碍中原始回路功能障碍的根本原因是一个单独的问题，可能具有复杂的答案。在某些情况下，可能存在预先存在的脆弱性。正如高胆固醇或高血糖的倾向可能在家族中遗传一样，个体基因变异会影响大脑的发育和运作。然而，与其他复杂的健康障碍一样，基因脆弱性并不能单独产生疾病——环境和经历通常与基因变异相互作用，并可能在某些人身上引起疾病，而在另一些人身上则不会。认识到大脑的个体生物学可能与经历相互作用，从而导致或加剧紊乱的回路，这对于理解创伤后遗症尤其有帮助。
解除恐惧
创伤后应激障碍是从战争中归来的退伍军人最常见的痛苦之一。它曾被称为战斗神经症或战斗疲劳，现在被归类为一种焦虑症，包括令人不安的侵入性想法，例如特定创伤事件的闪回、噩梦、高度警惕状态和睡眠障碍。这种疾病也越来越多地在非退伍军人中得到认识，他们是强奸或恐怖主义等平民暴力甚至车祸的受害者。
乍一看，PTSD 似乎不太可能是一种由异常脑回路引起的疾病。甚至它的名称都将“原因”描述为外部事件——特定的创伤。睡眠障碍和警惕性提高等症状在创伤性经历后立即出现是意料之中的，并且对于大多数人来说，它们会随着时间的推移自然消退。然而，PTSD 在创伤受害者中大约 20% 的人中在几周和几个月后出现。他们继续对记忆或其他让人联想到原始创伤的线索体验急性应激反应——本质上是强烈的恐惧反应。
在心理疗法中，减少恐惧的过程称为消退。它的具体含义是，通过反复暴露于特定的创伤相关记忆或线索，而没有不利后果，患者能够将该线索与自动的极端恐惧反应分离，并学会对它做出新的、中性的反应。因此，PTSD 可以被认为是消退的失败。康复，无论是自然的还是通过治疗，都需要新的学习。来自动物和人类研究的最新证据表明，功能失调的回路可能使消退更难实现，从而使人容易患上 PTSD。
大脑中恐惧的关键中枢是杏仁核和相邻的细胞群，称为终纹床核。这些区域驱动几乎所有恐惧症状：心跳加速、出汗增多、僵住和夸张的惊吓反应。杏仁核中的神经细胞将其细长的轴突投射到脑干中的中心，这些中心控制着这些自主功能，也投射到前脑中的区域，这些区域影响着动机、决策和特定刺激的显着性。但如果杏仁核是恐惧的引擎，那么大脑中应该有某种东西负责在条件改变且不再需要或不适合恐惧时将其关闭。
波多黎各大学的格雷格·奎尔克及其同事的研究表明，啮齿动物前额叶皮层内的一个微小区域，称为下边缘区，是恐惧消退的核心。在教会动物害怕某种刺激，然后使用消退训练使动物克服恐惧后，奎尔克的研究小组发现，下边缘区的活动在消退期间增加，充当杏仁核的制动器。对下边缘区细胞进行实验性微刺激似乎会引起消退行为，即使在没有接受过克服恐惧训练的动物中也是如此。此外，阻断这个微小的前额叶区域的神经功能会损害已经接受过训练的动物的消退，这表明这个大脑区域的活动对于克服恐惧既是必要的又是充分的。
在 PTSD 患者中，神经影像学研究表明腹内侧前额叶皮层 (vmPFC) 活动异常，这与大鼠的下边缘区相当。五项不同的研究发现，当暴露于创伤相关线索时，PTSD 患者的 vmPFC 活动减少。与没有 PTSD 的创伤暴露对照组受试者相比，他们的 vmPFC 也更小。事实上，穆罕默德·米拉德及其在马萨诸塞州总医院的同事最近对健康志愿者进行的一项研究报告称，该区域的厚度与消除恐惧记忆的能力直接相关。伊丽莎白·菲尔普斯及其在纽约大学的同事已经证明，人类的消退学习与啮齿动物一样，涉及 vmPFC 活动的增加和杏仁核活动的减少。
神经影像学已经开始识别认知行为疗法（一种强调改变患者对困难情况的反应的谈话疗法）改善的生物学基础。影像学显示了海马体在评估情境和背外侧前额叶皮层在学习容忍和克服恐惧方面的重要性。然而，由于背外侧前额叶皮层不直接连接到杏仁核，因此 vmPFC 被认为是它们之间允许认知治疗产生新学习和康复的关键联系。
根本性转变
我所描述的来自抑郁症、强迫症和 PTSD 患者研究的例子都表明，大脑相互连接区域的活动与表征这些疾病的异常行为和感觉之间存在相关性。在每种情况下，前额叶皮层都参与其中，这并不奇怪。PFC 是一个在大脑区域，在其他哺乳动物中不太发达，这使得在实验动物中研究它变得困难，但也表明它对于使我们成为人类至关重要。科学家们最好的估计是，PFC 充当大脑的整体管理者，是我们最复杂的目标和动机得到处理的地方，以便我们可以做出决策并为未来做好计划。
然而，在所描述的每种疾病中，似乎都涉及不同的 PFC 结构和不同的连接区域。除了这些例子之外，精神分裂症的背外侧前额叶皮层也观察到异常活动，而注意缺陷多动障碍中 7 岁至 12 岁之间整个 PFC 的延迟成熟也被观察到。
尽管这些相关性令人信服，但还需要进一步研究以精确确定哪些方面的大脑活动是这些精神障碍和其他精神障碍的根本原因。关于可能增加给定疾病风险的基因的数据也将有助于揭示所涉及的生理机制。
识别精神疾病潜在的脑回路功能障碍的能力可能对诊断和治疗具有广泛的意义。目前，精神障碍是根据其症状进行分类的，这些症状可能在许多疾病中重叠，并且与任何特定的生物学证据无关。基于大脑功能对疾病进行重新分类可能会产生基于生物标志物的诊断系统——生物标志物是指特定于该疾病的大脑活动模式或化学或结构变化等生物学迹象。正如医学的其他领域使用胆固醇或前列腺特异性抗原水平的血液检查以及电生理学和影像扫描等生理指标一样，精神障碍可以通过其独特的生物标志物更精确地诊断，并可能更早地被识别出来。
目前，诊断精神分裂症的决定性标准是精神病发作，正如心脏病曾经通过一个人是否患过心脏病发作来定义一样。对于脑部疾病，行为和认知症状可能是回路功能障碍的后期表现，并且症状可能仅在补偿机制不再足够时才出现。在帕金森病中，只有当黑质中 80% 的多巴胺生成细胞退化后，才会出现可观察到的症状。在亨廷顿病中，在基底神经节神经元损失 50% 后，运动问题才会变得明显。
干预措施将取决于疾病的性质。对电路功能的研究不仅表明认知行为疗法等某些治疗方法有效，而且还表明它们可能通过改变大脑活动来发挥作用，这些见解可能用于改进现有的治疗技术。许多当前的抗抑郁药和抗精神病药物也有效，但效果并不比 40 年前的药物更好。更好地理解抑郁症潜在的生理功能障碍可能会带来更有针对性和更具治愈性的治疗方法。
将精神障碍视为脑回路障碍的最直接结果也许是改变公众对这些疾病的看法。在不同的时代，精神疾病患者被污名化为被附身、危险、意志薄弱或成为不良父母的受害者。科学不支持这些说法。对精神障碍的科学方法可以使那些与这些疾病作斗争的人得到充分的接纳和他们应得的高质量护理。
从科学的角度来看，在医学领域很难找到一个先例来比拟精神病学中正在发生的事情。该领域的知识基础正在从一个基于主观“精神”现象的学科转变为另一个学科，即神经科学。事实上，今天正在发展起来的基于科学的精神疾病理解很可能会彻底改变预防和治疗，并为全球数百万人带来真正持久的解脱。