2007年，当一项针对艾滋病毒的备受期待的疫苗在一项3000人的临床试验中出人意料地未能保护任何人时，艾滋病研究人员和倡导者感到震惊。更糟糕的是，这项由默克制药公司和国家过敏症和传染病研究所资助开发的实验性疫苗，实际上增加了某些人日后感染艾滋病毒的几率。数百万美元和十多年的研究投入都用于研制这种疫苗。与此同时，在同样的10年期间，有1800万人死于艾滋病，还有数百万人口被感染。
默克疫苗失败的主要原因是研究人员尚不清楚如何研制出完美的疫苗。是的，一些疫苗已经取得了巨大的成功。想想脊髓灰质炎和小儿麻痹症。但事实上，运气在这些成功中起到了很大的作用。基于对免疫系统和病原体生物学的有限了解，研究人员对可能有效的疫苗配方进行了有根据的猜测，然后，或许经过一些调整，很幸运地被证明是正确的，因为疫苗保护了人们。但是，对所需免疫反应缺乏深入了解往往会导致失望，疫苗候选药物只有在进行大型人体试验后才被认为无效。
如果研究人员有一种更快、更有效的方法来开发和评估潜在的疫苗，那会怎么样？理想情况下，替代方法应包括清楚了解疫苗要诱导强烈的保护性反应，必须发生的精确免疫反应混合物。例如，哪些免疫细胞亚群需要相互作用，以及以何种方式？哪些基因集合必须被这些细胞激活或抑制？然后，研究人员可以将这些信息汇编成保护性免疫的系统级概况或特征。反过来，这种模式可以作为确定疫苗需要做些什么来预防疾病的指南。科学家可以比较数百种可能的配方，选择只追求那些产生接近理想免疫概况的配方。然后，他们可以在小型、快速的人体试验中改进这些潜在的疫苗配方，直到最终开发出少数几种能够产生尽可能接近最佳生物学特征的候选疫苗。通过在这些小型测试中努力匹配理想的特征，他们可以在极短的时间内了解疫苗是否有很好的机会发挥作用。到最终实验性疫苗在大型人体临床试验中进行测试时，它几乎肯定会成功。
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直到最近，科学家们还没有工具或专业知识来接近这个愿景。我们需要跨学科团队，能够共同理解免疫学和微生物生物学，以及如何建模复杂的生物系统，并在海量数据中找到有用的模式。我们需要能够同时和重复测量基因活动、蛋白质水平、细胞行为和其他免疫反应特征的技术——更不用说能够处理所有这些数据的计算机和软件了。
然而，现在，许多在称为系统生物学领域工作的研究人员正在组建这样的团队，并已采取初步措施开发可以大大改进疫苗设计方式的工具。作为一个群体，我们开始详细破译保护人体免受艾滋病毒侵害所需的免疫反应。系统生物学方法现在正被用于开发针对艾滋病、结核病、疟疾和流感的疫苗。
案例分析
所有疫苗，无论是用传统方法配制还是基于系统生物学研究，都包含病毒、细菌或寄生虫的片段，这些片段会触发非常特异性的免疫反应。有时，这些科学家称为抗原的片段是整个但较弱的病毒的一部分（就像 200 年前，爱德华·詹纳用挤奶女工牛痘水疱中的脓液给一个年轻男孩接种天花疫苗的情况一样）。有时，抗原是感染性病原体的整个但完全灭活形式的一部分（例如索尔克版本的脊髓灰质炎疫苗），或者抗原颗粒本身就充当疫苗（如针对白喉、百日咳和破伤风的疫苗）。疫苗也可能包括佐剂——通常可以增强免疫活性的物质。当一切顺利时，免疫系统会对疫苗中的抗原做出反应，并精心协调一系列分子和细胞事件，使身体能够阻止未来感染任何携带相同或相似抗原的病毒或细菌。疫苗开发人员的诀窍是找到抗原物质和佐剂的正确组合，以提供最强的保护。
尽管黄热病疫苗 YF-17D 是以传统方式开发的，但它却一针见血。它是生产的最有效的疫苗之一。单次注射在一周内提供有效免疫力，保护期至少持续 30 年。这一成功为测试系统生物学的一些思想和方法提供了一个机会，并促成了一项旨在做到这一点的研究——该研究由埃默里大学的 Bali Pulendran 领导，并得到了同样在埃默里大学的 Rafi Ahmed 团队以及我在西雅图系统生物学研究所 (ISB) 的团队的帮助。因为我们知道疫苗有效，所以我们认为我们应该能够识别出详细的分子和细胞变化特征，这些变化解释了接种疫苗者取得成功的原因。我们确实找到了这样的特征，并正在利用这一经验来尝试弄清楚为什么艾滋病毒疫苗一直未能激起预防感染所需的免疫力。
我们从用 YF-17D 疫苗接种 25 名健康志愿者开始了我们的黄热病实验。然后在几个时间点从受试者身上采集血样：注射时，以及之后的第一天、第三天、第七天和第二十一天。每个血液样本都放入自动筛选装置中，以确定哪些基因正在被激活。当然，基因不会直接制造细胞所需的蛋白质。首先，基因的 DNA 被转录成信使 RNA 分子，然后信使 RNA 分子被用作构建蛋白质的模板。因此，通过观察 RNA 水平，我们不仅可以知道哪些基因被表达（用于制造蛋白质），还可以知道它们的活跃程度。
正如我们预期的那样，YF-17D 疫苗接种首先激活了先天免疫系统，这是人体防御系统中较古老（从进化角度来看）的两个分支之一。先天免疫系统对所有形式的病原体提供立即的反击。先天免疫细胞内化并杀死大多数入侵的微生物。即使先天反应通常可以自行处理外部威胁，先天免疫系统也会指示较年轻的适应性免疫系统产生专门针对入侵病原体量身定制的反应，以便下次发生感染时，损害受到限制，并且可以更快地得到控制。
接种疫苗约 10 天后，志愿者的先天防御系统刺激适应性免疫系统做出反应，并连续两次齐射。首先，它产生了称为抗体的特殊蛋白质，以对抗黄热病病毒的各个部分，然后它激活了一组称为杀伤性 T 细胞的免疫细胞，这些细胞识别并摧毁体内受感染的细胞。在多次分析过程中，我们确定了 65 个在人体对 YF-17D 疫苗的反应中起关键作用的基因。更深入的分析表明，涉及这些基因的一种特定表达模式尤其能指示强大的抗体和杀伤性 T 细胞激活。换句话说，我们证明了我们的观点。我们可以非常详细地测量免疫系统的哪些基因在对黄热病疫苗的强烈免疫反应过程中被打开或关闭。佛罗里达州疫苗和基因治疗研究所的 Rafick-Pierre Sékaly 独立地发现了类似的结果，并且研究之间的一致性令人欣慰。
这些结果尤其令人欣慰的是，来自疫苗接种部位局部免疫反应的保护特征可以在血液中测量。原则上，这些发现意味着可以开发一种简单的诊断测试，基于手指刺破的血液来查看疫苗的有效性。在未来疫苗的实地研究中收集和分析数据，几乎不需要高级培训或复杂的设备——当您考虑到艾滋病毒、疟疾和结核病通常在世界上最贫困的地区打击最严重时，这是一个重要的点。
解决艾滋病毒/艾滋病问题
在证明系统生物学方法可以详细描绘成功疫苗对免疫系统的影响后，我和我的同事们一起解决了艾滋病毒的问题。我们的下一个最佳步骤是比较几种疫苗配方，看看是否有任何一种疫苗能引起理想的免疫反应。但是我们不——而且仍然不——真正知道对艾滋病毒的理想免疫反应是什么样的，所以找到这样的特征是我们目前的主要目标之一。我们正在开始在动物身上寻找线索。
研究表明，猴子可以感染猴免疫缺陷病毒 (SIV)，该病毒与艾滋病毒有许多相似之处。这种易感性很重要，因为可以在研究中故意感染猴子，而对人类这样做是不道德的。
西雅图生物医学研究所的研究人员与俄勒冈健康与科学大学的 Louis Picker 和美国国立卫生研究院的 Robert Seder 合作，正在猴子身上测试不同的基于 SIV 的疫苗，以更多地了解与对该病毒的强烈免疫反应相关的免疫学特征。迄今为止，我们已经确定了早期先天免疫反应的几个特征，这些特征可以预测哪些接种疫苗的动物在随后暴露于 SIV 后血液中的病毒会减少。
那些其表达与增强抵抗病毒能力相关的基因，在免疫反应的网络图中表现为高度连接的节点；这些节点代表单个基因，它们之间的连接表明它们相互影响彼此的活动[见下两页的方框]。由于猴子和人类共享许多相同的基因，因此最佳猴子反应的特征可能会让我们了解人类对艾滋病毒的强烈反应的特征，并且也可以用于评估不同疫苗在人类中的有效性。
Picker 和 Sékaly 正在研究一个相关的问题。他们正在应用系统级方法来了解为什么用减弱版本的 SIV 制成的疫苗特别擅长保护非人类灵长类动物免受以后的感染。不幸的是，就艾滋病毒而言，即使使用减弱的病毒也太危险了。随着时间的推移，它偶尔会与全强度的病毒重组，使人们患上它本应预防的疾病。（这就是为什么在美国不再常规使用活体脊髓灰质炎疫苗的原因。）成功可能会为诱导类似于减毒病毒提供的反应指明方向，而无需冒实际在疫苗中使用它的风险。
从失败中学习
来自各个机构的科学家现在已经证明，系统方法可以在疫苗开发的多个阶段发挥作用。我们已经生成了完全保护性疫苗 (YF-17D) 的免疫特征。我们已经开发了成功接种疫苗的猴子的免疫概况。但是在尝试开发新的艾滋病毒疫苗之前，我们希望解决一些难题。其中包括：我们能否确切解释为什么默克疫苗在 2007 年失败——这一失败震惊了艾滋病界，并注定了看似非常有希望的疫苗候选物？
默克疫苗（名为 MRKAd5/HIV-1）当然不是第一个针对艾滋病毒进行测试的疫苗。以前的临床试验侧重于触发有效的抗体反应，以在所有艾滋病毒颗粒在体内扎根之前将其清除。不幸的是，生成此类疫苗的三种主要策略中有两种无法使用。使用减弱版本的艾滋病毒太危险了，而完全灭活的艾滋病毒颗粒没有产生合适的抗体。剩下的就是单独使用艾滋病毒的片段，或者将其附着在其他病毒上（以增强免疫活性）。唉，即使是这些类型的疫苗，迄今为止也没有产生明确有效的抗体反应。（2009 年在泰国发布的一项疫苗试验的结果表明抗体反应效果适中，但益处不足以保护所有人，所有研究人员都认为该疫苗需要改进。）
MRKAd5/HIV-1 项目采取了不同的策略。它没有试图引发强烈的抗体反应，而是旨在激活适应性免疫系统的杀伤性 T 细胞反应。与之前的尝试一样，默克疫苗使用了与更安全的病毒复合的特定艾滋病毒抗原——在本例中是 5 型腺病毒，称为 Ad5——以避免与使用整个艾滋病毒颗粒相关的问题。（腺病毒是普通感冒的常见原因。）免疫学家理解，即使完全成功，这项努力也无法阻止病毒感染细胞；抗体也必须存在才能实现这一目标。但至少，它将通过杀死那些受感染的细胞，将病毒繁殖保持在最低限度。理论上，该疫苗将使任何接触艾滋病毒的人能够无限期地对抗病毒。
这种方法是最先进的。该研究将是对专门设计用于激活 T 细胞以杀死 HIV 感染细胞的疫苗的首次大规模测试。在非人类灵长类动物中进行的初步研究强烈表明，该疫苗将为人类提供一定程度的保护。
令人惊讶的是，默克疫苗没有起作用。尽管成功地诱导了 T 细胞反应，该反应精确地针对超过 75% 的受试者（这是一个非常显著的结果）中的 HIV 感染细胞，但对数据的中期分析表明，疫苗组和安慰剂组之间的 HIV 感染率和病毒水平没有差异。更令人震惊的是，接受疫苗的 Ad5 抗体（由于之前暴露于无关的 5 型腺病毒感染）参与者似乎比安慰剂组的人更容易感染。
我们与西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的 Julie McElrath 合作分析了默克疫苗。我们共同确定，暴露于 MRKAd5/HIV-1 疫苗会在接种疫苗后的 24 小时内开启数千个基因。这种反应与极高的 T 细胞激活率一致。我们进一步了解到，这些基因包括先天免疫系统的所有预期主要参与者。但是，当我们查看从已经拥有 Ad5 抗体（疫苗试验中 HIV 感染率较高的同一组）的研究对象身上采集的血液样本时，我们发现他们的先天免疫系统的增强被严重削弱了。
这种关键的弱点——完全出乎意料——很可能使这些研究参与者在日后与艾滋病毒阳性伴侣发生性行为或共用针头时更容易被感染。我们目前正在进行进一步的研究，以确定我们是否可以证实这一假设，并解释为什么强烈的 T 细胞反应没有为受试者提供任何保护。
后续步骤
目前，系统方法似乎最适合在实验性疫苗配制完成后对其进行测试，以查看它们是否可能提供有效的保护。然而，最终的目标是从头到尾设计疫苗，以便我们预先知道它们将触发所需的免疫反应。
科学家们已经取得了重大进展——例如，在了解某些佐剂如何影响免疫系统方面。我的团队已经检查了由各种佐剂激活的基因网络，并且很明显，其中一些佐剂会触发倾向于刺激 T 细胞反应的基因，而其他网络更可能使反应偏向于抗体的产生。通过将关于佐剂的非常详细的知识与最佳免疫反应的精确分子特征相结合，我们很可能能够优化针对特定病原体的疫苗的生产。
无论如何，我和我的同事们都认为，系统方法为更审慎和可预测的疫苗设计提供了最大的希望。只有更好地了解免疫系统，我们才能为艾滋病、疟疾和结核病等祸害创造有效的疫苗。迄今为止，引起这些流行病的病原体已经击败了我们在传统方法开发疫苗方面的最大努力。我们绝不能允许另一代数千万人被这些全球瘟疫消灭。
印刷标题：疫苗快车道