2006年初，一位自称“自然疗法”医生的查德·利夫达尔在亚利桑那州承认犯有邮件欺诈罪和合谋进行邮件和电汇欺诈罪，药品品牌误导罪和欺骗美国罪。他被判处九年监禁。他的妻子兼在图森的毒素研究国际公司的商业伙伴扎拉·卡里姆也承认犯有同样的罪行，并被判处六年徒刑。两人还支付了巨额罚款和赔偿金，因为根据检察官的说法，这对夫妇通过向美国各地的医生兜售假冒肉毒杆菌素的小瓶，在仅仅一年多的时间里就赚了至少150万美元。
肉毒杆菌素以微量注射，以抚平皱纹或放松肌肉痉挛，远非唯一引发非法制造和贸易的医疗产品。全球假冒药品市场估计价值每年约750亿美元。但是，肉毒杆菌素和相关产品中的活性成分与其他药品成分有着深刻的不同：以其纯净形式，它是科学界已知的最致命物质。事实上，肉毒杆菌神经毒素（BoNT）与世界上最致命的潜在生物武器制剂归为一类，与引起天花、炭疽和瘟疫的病原体共享“精选制剂”地位。这种生物战潜力使得非法实验室大量生产毒素以及可疑经销商通过互联网在全球范围内销售毒素的情况，比大多数药品欺诈更令人不安。
作为安全分析师，我们两年前开始探索这种非法全球贸易的规模和性质，并对一种致命但曾经相对难以获得的武器制剂现在变得像路边炸弹一样容易获得或制造感到严重担忧。我们还认为，可以采取廉价且无风险的具体步骤来开始减少这种威胁，并且应尽快采取。
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多层市场
自1989年美国食品和药物管理局授权位于加利福尼亚州尔湾市的艾尔建公司销售用于医疗用途的肉毒杆菌素以来，该公司已占据肉毒杆菌毒素产品合法市场的主要份额，2009年的销售额约为20亿美元。然而，其他获得许可的BoNT产品制造商，特别是总部位于法国的益普生、德国的 Merz Pharma 和中国的兰州生物制品研究所，正在取得进展，并且在某些国家/地区的销量超过了艾尔建。 FDA于2002年批准了BoNT的美容应用，今天，全球只有七家公司获得了生产用于人类的药用级肉毒杆菌毒素的许可。许多其他公司，其中三家在美国，向实验室供应所谓的试剂级BoNT，该BoNT未获准用于人类，而是用于工业和科学应用，例如疫苗研究。
假冒产品有时会被错误标记为类似于正品药品品牌，或者更常见的是被赋予听起来相似的名称，例如“Butox”或“Beauteous”。有些在任何意义上都是假货，缺乏任何可检测到的BoNT，但益普生调查员安迪·皮克特和马丁·缪维斯去年发表的一项研究发现，他们测试的大约80%的非法BoNT产品确实含有一些毒素，尽管含量差异很大。这些通常以低于正品版本的价格出售的盗版BoNT产品的主要客户是不择手段的医生和美容师，他们通常通过互联网从非法生产商或中间商处购买，希望从中赚取差价。正品BoNT产品制造商估计，这个假冒市场每年给他们造成数亿美元的销售额损失。
接受假冒产品的人们付出的代价可能更高，正如2004年佛罗里达州发生的一起事件所表明的那样。假冒美容BoNT的小瓶导致四人住院数月，接近死亡，患有严重的肉毒杆菌中毒，需要机械通气。一位执照被吊销的医生从一家获得许可的试剂级生产商处购买了BoNT，然后给自己和三名患者注射了过量的毒素。每个人接受了多少毒素尚不清楚，但这位医生犯了一个严重的错误，将单位（一个单位相当于4.8纳克的BoNT，或48亿分之一克）与微克（µg）或百万分之一克混淆了。*
其他非法转售用于人类的试剂级材料的案例也有记录，并且一些证据表明，正品药用级产品在极少数情况下被盗或转移到黑市。然而，绝大多数假冒产品的来源神秘，主要来自亚洲，并且由可能也可能不制造自己的成分的非法卖家提供。
仅在中国，我们就发现了20个实体——他们自称是公司——在他们的网站上声称自己是“认证”的BoNT供应商，并提供美容产品出售。网站上提供的地址通常被证明是不存在的地点或看起来是空壳的小办公室。无论这些网站背后的实体的真实性质如何，他们都可以获得真正的肉毒杆菌毒素，正如益普生分析所证明的那样。
有证据表明，假冒BoNT产品的制造也已蔓延到前苏联，并且可能涉及犯罪团伙。假冒药品在俄罗斯长期以来一直是一个普遍问题，因此我们从那里的专家那里了解到，估计有90%的俄罗斯美容诊所至少在某些时候使用假冒BoNT产品，我们对此并不感到惊讶。一位安全顾问描述了一家在俄罗斯运营超过三年的假冒BoNT产品供应商。据报道，这些产品的来源位于车臣某处，其代表定期飞往圣彼得堡，携带装满小瓶的手提箱，这些小瓶上的标签几乎与正品肉毒杆菌素包装相同。当一位客户询问可以购买多少产品时，据称该代表回答说，可以供应任何数量，甚至1000瓶。
我们认为，如果印度的假冒药品生产商尚未参与非法BoNT业务，那么他们很快也会参与其中，这存在危险。该国拥有一家合法的BoNT产品生产商，名为BOTOGenie，于2007年推出，并且国内美容和治疗性BoNT产品市场活跃。迎合寻求廉价护理的外国人的印度医疗旅游业也在迅速扩张，这很可能会引诱该国记录在案的药品造假团伙从中获利。
从安全的角度来看，这个蓬勃发展的市场令人担忧，因为对于制造商-分销商而言，从销售用于美容用途的假冒BoNT产品到直接向颠覆性利益集团批量销售肉毒杆菌毒素本身，只是一小步。事实上，正如俄罗斯的例子所表明的那样，这种区别可能已经模糊不清。并且几乎没有什么可以阻止造假者或罪犯建立制造工厂，因为制造肉毒杆菌毒素不需要奇异的设备，只需要适度的微生物学专业知识。
易于制造，难以部署 肉毒梭菌，产生BoNT的细菌，天然存在于土壤中，但它是厌氧菌，这意味着它仅在无氧条件下才能茁壮成长。过去，美国最常见的肉毒杆菌毒素中毒（肉毒杆菌中毒）来源是食物，例如损坏或未消毒的罐头食品。今天成人中更常见的形式是伤口肉毒杆菌中毒，这种情况主要发生在吸毒成瘾者中，他们在注射毒品时感染了肉毒梭菌。
微生物产生的纯毒素本身就是世界上最有效的毒药。并且制造杀死人所需的微量毒素只需要全球生物实验室的标准设备。在不到一个月的时间里，拥有相当于生物学硕士学位的人可能可以完成必要的步骤，以产生足够的毒素来造成大规模伤亡。
BoNT的效力极强，据信单个毒素分子能够使一个神经细胞丧失功能。毒素颗粒会阻断神经末梢上的受体，使神经沉默并麻痹周围肌肉。当纯BoNT注入静脉或肌肉时，仅0.09至0.15 µg即可杀死一个70公斤的人。虽然吸入将毒素传递到神经纤维的效率较低，但仅吸入0.70至0.90 µg的毒素就可能对成人致命。摄入BoNT实际上是最无效的自我中毒方法，需要70 µg。换句话说，一克BoNT可能包含超过14,000剂口服致命剂量，或约125万剂吸入致命剂量。
在自然界中发现的所有肉毒梭菌菌株都能够产生BoNT，尽管合法制造商使用的菌株是天然产生的毒素高产菌株。其中一种特别的菌株，称为 Hall 菌株，也广泛用于学术实验室，并存储在国家细胞培养物保藏中心中。想要制造毒素的人如果能够获得这种细菌，就很容易找到如何使用它的方法，因为在过去50年中，科学文献中已广泛发布了说明。
该过程从一小群肉毒梭菌开始，悬浮在常见的营养肉汤中，并在培养箱和发酵罐中繁殖总共三到四天。然后将该混合物从发酵罐中取出，并进行离心或过滤，以分离出含有浓缩毒素的液体。当然，制药行业会执行额外的纯化步骤，以确保其最终产品的质量和稳定性，该产品以小瓶包装的细粉末形式出售。当最终用户准备好复溶该材料时，向小瓶中加入10毫升生理盐水会在几秒钟内溶解粉末。然后必须在几个小时内使用这种液体配方，因为它会很快失去效力。
一旦暴露于环境，毒素的相对脆弱性就一直是过去将BoNT武器化的努力中的一个重要障碍。尽管如此，美国和苏联还是成功开发了以气溶胶形式分散BoNT的武器。伊拉克开发了含BoNT的炸弹，这可能几乎毫无用处。非国家行为者尝试部署肉毒杆菌毒素作为武器的唯一有据可查的尝试发生在1990年代初期。日本末日邪教奥姆真理教，其成员包括医生和科学家，曾多次尝试通过隐藏在公文包中的喷雾器分散气溶胶化的BoNT。这些袭击失败了，但仅仅是因为该组织的科学家使用的肉毒梭菌菌株是一种不良的毒素生产者，喷雾器喷嘴被堵塞，并且一些有罪恶感的特工未能启动他们的设备。
恐怖分子使用BoNT最合理的场景涉及破坏食物或饮料。 2005年发表在美国国家科学院院刊上的一项研究分析了在从奶牛到消费者的牛奶供应链中的关键点引入毒素的可能策略。该论文因确定了一种可能成功的破坏方法而引起争议。然而，斯坦福大学的劳伦斯·M·韦恩和易凡·刘五年前不可能知道，今天试图进行这种袭击的恐怖分子将能够从匿名互联网来源购买他们计划所需的毒素，而不必自己制造。他们假设的情节现在似乎更容易实现。
评估威胁
国际安全界为防止生物和化学武器扩散所做的努力通常侧重于通过向各国施压以使其不从事武器开发来限制需求，并通过严格控制武器制造设备和技术的流通来限制供应。然而，出口管制和条约，例如1972年的《生物和毒素武器公约》和1993年的《化学武器公约》，是政府为政府制定的。非法肉毒杆菌毒素产品的国际扩散创造了一个全新的且令人困惑的局面，因为寻求毒素制造用品的不是政府而是个人，并且对毒素的需求不是由政府而是由消费者驱动的。
互联网在促进供应和驱动需求方面的独特而重要的作用，也使得肉毒杆菌毒素威胁的扩散比任何其他潜在的生物或化学武器的情况都更为紧迫。我们的研究记录了过去两年互联网供应商的大幅增加，但这些卖家是否代表非法BoNT制造商的类似扩散的可能性尚未引起负责预防生物恐怖主义或抑制假冒药品贸易的机构的太多关注。相反，它正落在两个管辖范围之间的裂缝中。
事实上，一些传统的武器拦截策略可能对这种新颖的威胁无效。例如，试图通过限制设备或信息来影响该等式的供应方面，无法认真阻止潜在的BoNT制造商，因为制造毒素所需的常见材料和细菌本身都太广泛了。
限制对假冒产品的需求可能有助于阻止非法制造商。药用级毒素的生产商正在采用先进的标签技术，例如全息图和包装上可验证的序列号，以便医生和美容师可以确保他们拥有正品。为了向最终用户普及假冒产品的危害，益普生研究人员还在讲座、海报会议和科学文章中向公众公开了他们对假冒产品的部分分析。
艾尔建已采取低调且有选择性的步骤来遏制造假，包括与中国调查人员合作，关闭了山西省的一个非法BoNT运营点。然而，由于非法BoNT实验室的数量庞大且可能增加，公司既没有专业知识，也没有资源，也没有权力来追踪和起诉这些罪犯。
假冒药品的一个不同例子可能提供更有效的方法。就在几年前，抗疟疾药物青蒿琥酯已成为蓬勃发展的假冒市场的对象。到2007年，东南亚销售的所有青蒿琥酯中，有三分之一到一半实际上是假冒产品，其中大多数在治疗上毫无用处。结果，获得许可的青蒿琥酯制造商不仅亏损，疟疾受害者也在死亡，并且由于许多患者未得到治疗，该疾病正在蔓延。同年，一项相对复杂的国际合作行动“木星行动”启动，其具体目的是抑制这种假冒青蒿琥酯贸易。攻势的合作者包括来自惠康信托基金会、国际刑警组织、加拿大皇家骑警、澳大利亚治疗用品管理局、中国公安部知识产权司、世界卫生组织、美国疾病控制与预防中心以及其他几个较小的机构和非政府组织的代表。
尽管“木星行动”为抑制假冒药品提供了许多经验教训，但该项目最引人注目和最重要的活动之一是收集了在柬埔寨、老挝、缅甸（Burma）、泰国和越南五个不同地点出售的数百个假冒青蒿琥酯样品。这些样品被运送到高质量的参考实验室，并进行了详细分析，为每个样品构建了“产品签名”。这些独特的配置文件使分析师能够推断出有多少不同的非法青蒿琥酯生产商在运营，并且掌握了这些信息，执法人员可以开始将中介机构出售的产品与原始制造商进行匹配，并勾勒出分销网络的轮廓。通过这种方式，至少一些假冒产品被追溯到中国东南部，使那里的官员能够瓦解该犯罪行动。
我们并没有自欺欺人地认为说服政府参与打击假冒肉毒杆菌毒素生产商的努力会很容易。我们确实认为“木星行动”的例子是相关的，因为它提供了一种科学的方法，至少可以开始了解问题的范围。如果执法机构采取第一步，即设立虚假诊所购买非法BoNT产品，那么实验室分析就可以开始确定有多少非法生产商在运营。这些数据以后可以用于追捕罪犯，或者可以在发生袭击事件时指向可能的毒素来源。
作为安全分析师，我们知道存在无数对公共安全的理论威胁。然而，只有极少数生物和化学制剂可以被非国家行为者用来造成大规模伤亡，而且现在由于非法制造和互联网贸易，没有任何一种像BoNT那样容易获得。虚荣心目前正在推动假冒BoNT产品的高利润市场，但如果认为颠覆分子没有注意到这种蓬勃发展的业务，那就太愚蠢了。
*勘误 (8/13/10)：正确的换算是 100 单位等于 4.8 纳克。