两家制药公司已停止了亨廷顿舞蹈症 (HD) 基因靶向疗法的临床试验，此前这些药物的表现令人失望。
研究人员曾希望这些疗法——称为反义寡核苷酸 (ASO)——将成为 HD 的游戏规则改变者，HD 是一种无法治愈的遗传性疾病，会影响认知、行为和运动。但总部位于瑞士巴塞尔的罗氏公司和位于马萨诸塞州剑桥市的 Wave Life Sciences 公司接连宣布的消息，给受该疾病影响的人们带来了沉重打击。
“我真的震惊了，真的热泪盈眶，”伦敦一位患有 HD 的女性 Marion 说，她曾参与其中一项试验。“我们根本没有预料到。我感到非常害怕和担心我的未来。” Marion 要求隐去她的姓氏以保护她的隐私。
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3 月中旬，罗氏宣布暂停其 ASO 药物 tominersen 的 III 期研究。一周后，Wave Life Sciences 表示将停止开发其两项处于 I/II 期临床试验阶段的 HD ASO。
亨廷顿舞蹈症协会首席执行官 Cath Stanley 说：“特别是罗氏的试验让社区感到非常沮丧，该协会是一个英国倡导团体，为患有该疾病的人们提供支持。“围绕它已经有很多积极的声音，来自研究人员和临床医生以及制药公司本身。我认为社区真的被这种希望席卷了。”
问题蛋白
ASO 是 DNA 或 RNA 的短链，通过与缺陷基因产生的 RNA 序列结合来改变特定蛋白质的产生。参与亨廷顿舞蹈症的基因编码一种名为亨廷顿蛋白的蛋白质，该蛋白质在大脑中具有活性。在 HD 患者中，该基因重复其序列的一小段——核苷酸组合 CAG——次数过多。罗氏和 Wave Life Sciences 都在开发旨在降低由此产生的突变形式亨廷顿蛋白水平的化合物。
在 I/II 期试验表明 tominersen 显着降低了脑脊液中突变亨廷顿蛋白的水平，且没有严重的副作用后，人们对罗氏药物的乐观情绪飙升。但在今年早些时候对数据进行计划审查后，一个独立的专家委员会建议提前终止试验，结论是该药物的潜在益处不足以抵消其风险。
4 月 27 日，在 CHDI 基金会（美国 HD 研究组织）举行的一次会议上，罗氏透露，试验已被暂停，因为 tominersen 未能显示出比安慰剂更高的疗效——并且当更频繁给药时，会导致病情恶化。
“最令人悲伤的结果”
III 期 tominersen 试验测试了 2 种给药方案：120 毫克药物——基于早期试验的最高安全剂量——每 8 周或每 16 周给药一次。
罗氏报告称，在 69 周后，接受 8 周方案的患者比安慰剂组的患者经历了更明显的衰退，在运动功能和认知等领域的结果更差。接受 16 周治疗组的参与者比接受 8 周治疗组的参与者结果更好，但与接受安慰剂的参与者相比，没有总体益处。与接受安慰剂的参与者相比，治疗组的参与者也显示出大脑中充满液体的腔隙（称为脑室）的大小增加幅度更大——这种过程通常发生在未经治疗的 HD 患者中。
弗吉尼亚联邦大学里士满分校的神经学家 Claudia Testa 说：“这是最令人悲伤的结果，”他曾从 Wave Life Sciences 获得咨询费。“很明显，即使我知道这不是任何人希望的结果，但停止给药是正确的决定。”
伦敦大学学院的神经学家 Sarah Tabrizi 说，有几个因素可能导致了 tominersen 的失败，她是罗氏试验的研究人员之一。该药物抑制健康形式以及突变形式的亨廷顿蛋白的产生，正常蛋白质水平的降低可能导致了问题。其他可能性是 ASO 没有到达大脑的正确部位，或者对于试验参与者来说，疾病已经发展得太远，药物无法发挥作用。
Tabrizi 补充说，要查明哪里出了问题，还需要几个月的进一步分析。罗氏的结果是初步的，重要的数据仍在评估中。
谨慎乐观
Wave Life Sciences 的试验正在测试 ASO，这些 ASO 通过靶向仅在缺陷基因中发生的小突变（称为单核苷酸多态性 (SNP)）来保持健康版本的亨廷顿蛋白完整。这些突变发生在 HD 患者的一个子集中。
但两种此类化合物未能显着降低早期 I/II 期试验中突变亨廷顿蛋白的水平，导致该公司放弃了它们的开发。来自这些试验的发现表明，“我们没有将足够的药物送到需要发挥作用的地方”，该公司首席医疗官 Mike Panzara 说。这与 tominersen 观察到的问题不同，tominersen 确实降低了突变蛋白的水平，但似乎没有减缓疾病的进展。
Wave 确实还有第三种亨廷顿 ASO 正在开发中，它针对不同的 SNP，并具有化学修饰，可以提高药物的效力和到达靶点的能力。
尽管对亨廷顿舞蹈症基因疗法的希望已经破灭——至少是暂时的——但研究人员正在热切等待肌萎缩侧索硬化症（运动神经元疾病或 ALS）的 ASO 大型 III 期试验结果。加州大学圣地亚哥分校的神经科学家 Don Cleveland 说，tominersen 发生的事情不会引起对此试验的担忧，他是卡尔斯巴德 Ionis Pharmaceuticals 的顾问，该公司开发了这种药物和 tominersen。这是因为，与 tominersen 的早期试验不同，ALS 药物的 I/II 期试验确实显示出在那些患有快速进展型 ALS 的患者中减缓疾病进展的迹象。
“我认为我们有理由保持谨慎乐观，”Cleveland 说。
本文经许可转载，并于 2021 年 5 月 5 日首次发表。